熊去氧胆酸通过TREM2相关信号通路减轻败血症相关的血小板功能障碍

《International Immunopharmacology》：Ursodeoxycholic acid attenuates sepsis-associated platelet dysfunction through TREM2-linked signaling

　　

李莉|杨清远|张航|齐颖|谢宇涵|丁中仁|陈冰

天津医科大学第二医院重症医学科，中国天津

摘要

败血症仍然是一个主要的临床挑战，其特征是免疫失调和凝血功能障碍。熊去氧胆酸（UDCA）被认为对败血症有益，但其作用机制尚不清楚。本研究探讨了UDCA是否通过触发髓系细胞2表达的TREM2受体来调节败血症期间的血小板功能，TREM2是一种在血小板生物学中起重要作用的免疫受体。我们采用了一种综合策略，结合了6476名败血症患者的回顾性队列（MIMIC-IV）、探索性因果中介分析、LPS诱导的败血症小鼠和TREM2敲除小鼠的机制研究、计算对接（表明UDCA和TREM2之间可能存在相互作用），以及8名接受UDCA治疗的败血症患者的前瞻性初步研究。回顾性分析显示，UDCA与降低医院死亡率相关（总效应为-0.2287，P < 0.001），其中69.8%的关联是由血小板计数增加介导的（自然间接效应为-0.1597，P < 0.001）。从机制上讲，LPS降低了血小板上的TREM2表达并增加了Syk-PI3K-Akt磷酸化，同时导致血小板过度激活。UDCA与TREM2表达增加和下游信号减弱相关，而在TREM2敲除小鼠中这些效应减弱或未观察到。在初步临床研究中，UDCA增加了血小板计数（从161.6 ± 106.2 × 10^9/L增加到211.4 ± 100.1 × 10^9/L，P = 0.001），并选择性地抑制了ADP诱导的聚集（从49.23 ± 20.45%降低到31.63 ± 26.28%，P = 0.001），而没有显著改变整体凝血参数。总之，这些发现表明UDCA可能通过调节TREM2相关的血小板稳态来改善败血症的结果，为TREM2作为败血症相关凝血功能障碍的潜在靶点提供了初步的转化支持。

引言

败血症仍然是全球主要的健康挑战，每年导致约1100万人死亡[1]。其核心病理机制是感染引起的宿主反应失调，导致器官功能障碍[2]。尽管诊断和治疗方面不断取得进展，但持续的高死亡率凸显了当前治疗策略的局限性，迫切需要新的治疗靶点和干预方法[3]。

在败血症复杂的病理生理学中，凝血异常和血小板减少症成为临床结果的关键决定因素[4]。超过50%的败血症患者会出现不同程度的凝血功能障碍，其中血小板不仅参与止血，还作为免疫反应的关键调节器[5]。活化的血小板通过释放炎症介质和形成血小板-白细胞聚集体在免疫血栓形成中起核心作用[6]。然而，控制败血症中血小板功能障碍的上游调节机制仍不完全清楚。

除了在神经退行性疾病和代谢中的已知作用外，新的证据表明TREM2在非髓系细胞（包括血小板）中也具有功能性表达，它可能作为激活和血栓形成的重要调节器，而不仅仅是明确的负调节器[7]、[8]、[9]。这扩展了TREM2的治疗靶点范围，不仅限于脑部疾病，还包括心血管和炎症性疾病。值得注意的是，虽然TREM2激活抗体（如AL002）正在阿尔茨海默病的临床研究中[10]，但寻找安全有效的TREM2小分子激动剂仍然是一个未满足的需求，具有潜在的转化价值。

更广泛地说，针对中枢神经系统疾病（包括脑肿瘤和阿尔茨海默病）的靶向治疗策略越来越多地依赖于疾病特异性的分子靶点和先进的递送系统，以提高选择性并克服血脑屏障的限制；最近的综述强调了这些方法在胶质瘤、脑转移和阿尔茨海默病中的应用，以及更广泛的中枢神经系统靶向递送平台[11]、[12]、[13]。髓系细胞2表达的触发受体（TREM2）作为免疫球蛋白超家族的成员，因其免疫调节功能而受到越来越多的关注[14]。据报道，该受体通过DAP12和下游的Syk-PI3K-Akt通路传递信号，尽管其确切的功能后果可能取决于具体情境[15]。熊去氧胆酸（UDCA）是一种亲水性胆汁酸，最近因其多方面的免疫调节特性而被认可，超出了其在肝胆疾病中的经典应用[16]。有趣的是，天然胆汁酸UDCA已被报道可以上调免疫细胞中的TREM2表达，并与缺血性血管事件的改善结果相关，这表明UDCA、TREM2信号传导和血管保护之间可能存在潜在联系，但尚未证明因果关系[17]、[18]、[19]。有趣的是，UDCA激活多种G蛋白偶联受体，包括TGR5，这些受体可能与TREM2下游的信号通路相互作用[17]。基于这些观察，我们假设UDCA可能通过TREM2相关的信号网络调节败血症中的血小板功能和免疫血栓形成。

本研究旨在系统地探讨UDCA通过TREM2信号传导调节血小板功能的潜在机制，并可能影响Syk-PI3K-Akt通路活性，同时认识到这些效应仍处于探索阶段，尚未完全确立，从而为败血症管理提供新的理论基础和初步的转化见解。

章节片段

研究设计

我们采用了三个互补研究阶段的综合转化方法。首先，我们对Medical Information Mart for Intensive Care IV（MIMIC-IV）数据库中的败血症患者进行了回顾性队列分析，以评估UDCA暴露与临床结果之间的关联，特别关注血小板计数作为潜在的中介因素。鉴于UDCA暴露组和非暴露组之间的显著不平衡，首先对

UDCA与败血症患者的生存率和血小板恢复相关

从MIMIC-IV数据库中确定了6476名败血症患者，其中291名（4.5%）接受了UDCA治疗（图1a）。UDCA治疗组的院内生存率显著高于未治疗组（73.9% vs 67.2%，P = 0.017）。基线特征（包括性别、BMI、生命体征和合并症）在两组之间基本相当（表S4）。

鉴于UDCA治疗组和未治疗组之间的治疗暴露存在显著差异

讨论

本研究结合了大规模临床数据分析、深入的机制研究和前瞻性探索性临床验证，系统地探讨了UDCA通过TREM2相关信号传导调节败血症中血小板功能的潜在机制。我们谨慎地解释我们的发现，承认虽然UDCA相关的血小板变化与生存率改善相关，但回顾性设计的残留混杂因素和局限性排除了明确的因果关系

结论

UDCA可能通过TREM2依赖的机制调节血小板过度激活，从而改善败血症患者的生存率。与TREM2结合似乎可以减弱Syk-PI3K-Akt信号传导，减少血小板过度激活和血小板减少症，尽管确切的分子细节仍有待确认。血小板计数的增加可能有助于提高生存率，为败血症相关凝血功能障碍提供了潜在的治疗方法。

CRediT作者贡献声明

李莉：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、方法学、调查、正式分析、概念化。杨清远：方法学、概念化。张航：撰写 – 原稿。齐颖：调查、正式分析。谢宇涵：数据管理。丁中仁：监督、资源协调。陈冰：监督、资源协调、资金获取。

伦理批准和参与同意

MIMIC-IV数据库的回顾性分析是在麻省理工学院机构审查委员会授予的伦理豁免下进行的（认证ID：10629073）。所有研究人员都完成了所需的人体受试者保护培训（授权ID：45924566）。

本研究的前瞻性临床部分获得了天津医科大学第二医院伦理委员会的批准（批准编号：KY2025K446）。所有涉及

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（编号：82173818）和天津医科大学提供的启动资金的支持，资金授予了丁中仁。