《Advances in Nutrition》：Longitudinal evaluation from birth to adolescence of soy-protein based infant formula compared to cow’s-milk based formula and breastfeeding: A comprehensive summary of findings
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母乳喂养被广泛认可为婴儿喂养的黄金标准（gold standard）。然而，许多家庭使用婴儿配方奶粉，包括大豆蛋白类产品，其长期安全性和发育效应尚未得到充分研究。Beginnings研究及Beginnings随访研究（Beginnings Follow Up
母乳喂养被广泛认可为婴儿喂养的黄金标准（gold standard）。然而，许多家庭使用婴儿配方奶粉，包括大豆蛋白类产品，其长期安全性和发育效应尚未得到充分研究。Beginnings研究及Beginnings随访研究（Beginnings Follow Up Study）是最全面的前瞻性队列（prospective cohort）之一，旨在探究早期婴儿喂养方式如何与生长发育、身体成分（body composition）、心血管（cardiovascular）、微生物组（microbiome）和骨骼结局（skeletal outcomes）、神经发育（neurodevelopment）以及青春期生殖成熟（reproductive maturation）相关联。该研究在美国阿肯色州开展，共纳入600名健康足月婴儿，在婴儿期分别喂以大豆蛋白婴儿配方奶粉（soy-based infant formula, SF）、牛奶蛋白婴儿配方奶粉（cow’s milk-based infant formula, MF）或母乳（human milk, HM）（每组200名）。其中，385名参与者（73.2%）完成了6岁访视，190名（占入组人数的31.7%，占6岁访视完成者的49.4%）参加了14岁随访研究。与配方奶粉喂养相比，母乳喂养与婴儿期较慢的体重增加速度以及持续至青春期的较低的身体质量指数（body mass index, BMI）、脂肪质量指数（fat mass index, FMI）和腰围（waist circumference, WC）相关。配方奶粉喂养婴儿在骨骼矿化（skeletal mineralization）、大多数神经认知参数和生殖器官发育方面与母乳喂养婴儿的结果相当。然而，心血管自主神经指标（cardiovascular autonomic measures），包括心率和迷走神经张力（vagal tone），在不同喂养组间存在差异，并表现出部分性别特异性效应。该研究的新颖贡献包括对生命早期肠道微生物组（gut microbiome）和代谢组学（metabolomics）谱的分析，揭示了独特的饮食特征，以及使用脑电图（electroencephalography, EEG）进行的神经发育评估，突出了喂养组间语言相关脑反应的短暂性差异。总体而言，这些结果表明，大豆蛋白婴儿配方奶粉与牛奶蛋白婴儿配方奶粉在健康结局上的相似性多于差异，并支持母乳喂养的持久益处。这些证据有助于指导医疗保健专业人员在婴儿喂养建议方面的实践，并强调预防肥胖和促进终身健康的关键窗口期。
引言（INTRODUCTION）：母乳喂养对从婴儿期到成年期的人类健康具有深远影响，可预防肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症。当无法进行母乳喂养时，推荐使用牛奶蛋白婴儿配方奶粉（cow’s milk-based infant formula, MF）；若不耐受，则推荐大豆蛋白婴儿配方奶粉（soy-based infant formula, SF）作为替代品。SF含有异黄酮（isoflavones），即植物雌激素（phytoestrogens），其结构与雌二醇相似，可结合雌激素受体（estrogen receptors, ERα和ERβ），引发对生殖、内分泌功能及神经行为发育的潜在担忧。现有动物模型研究表明异黄酮可能影响代谢、内分泌和免疫系统，但物种差异限制了外推。人类数据有限，尚无纵向研究跟踪SF喂养婴儿至青春期。Beginnings研究及其随访研究旨在评估早期喂养方式对生长发育、身体成分、骨骼健康、心血管功能、微生物组及生殖成熟的影响。
方法（METHODS）：研究设计（Study designs）：Beginnings研究（NCT00616395）是一项前瞻性研究，于2002年启动，纳入600名健康足月婴儿（每组200名，分别喂养SF、MF或母乳HM），在3、6、9、12个月及每年至6岁进行访视。Beginnings随访研究（NCT03108014）在14岁时召回参与，评估喂养方式与生长、发育和性成熟的关系。最终190名青少年（SF组52名，MF组62名，HM组76名）完成14岁访视。婴儿喂养方式（Infant diets）：家长基于临床或个人偏好选择喂养方式。配方奶粉组统一提供市售品牌（Similac或Enfamil系列）。HM组鼓励母乳至12个月，53%完成。辅食在4个月后引入。儿童膳食摄入（Child dietary intake）：使用3天饮食记录，经NDSR软件分析。身体发育（Physical development）：包括人体测量学、身体成分（双能X线吸收法，DXA）和骨骼健康（外周定量计算机断层扫描，pQCT）。心血管和神经系统（Cardiovascular and nervous system）：通过心电图记录静息心率、心周期和迷走神经张力。生殖发育（Reproductive development）：通过自评性成熟评分（Sexual Maturity Rating）和超声测量生殖器官体积。尿液代谢组（Urinary metabolome）：使用靶向和非靶向气相色谱-飞行时间质谱（GC-TOF MS）分析。粪便微生物组和代谢组（Stool microbiome and metabolome）：对16S核糖体RNA的V4区进行测序，并进行非靶向代谢组学分析。神经发育结局（Neurodevelopmental outcomes）：包括贝利婴儿发展量表（Bayley Scales of Infant Development II, BSID-II）、韦氏智力量表等认知评估，以及高密度脑电图（EEG）对神经生理学指标的测量。协变量选择（Covariates selection）：根据有向无环图（DAG）和先验证据确定，包括产前因素、父母社会经济特征、儿童特征和饮食相关变量。
结果与讨论（RESULTS and DISCUSSION）：概述与背景（Overview and context）：Beginnings系列研究提供了从婴儿期到青春期的全面纵向评估。膳食摄入、骨骼健康和生殖发育参数在喂养组间无显著差异，而身体成分、心血管参数、微生物群谱和神经发育指标存在显著差异。膳食摄入与身体发育（Dietary intake and physical development）：营养（Nutrition）：生命第一年，HM组能量、碳水化合物和蛋白质摄入显著低于配方奶组，脂肪摄入更高。2-6岁及14岁时，三组间能量和宏量营养素摄入大多无差异，仅14岁时SF和HM组脂肪摄入（%kcal）低于MF组。身体成分（Body Composition）：HM组婴儿期体重增加速度较慢，导致12个月时体重-身长Z评分较低，且2-6岁时BMI Z评分显著低于SF组，但SF与MF组间无差异。14岁时，HM组FMI和腰围显著低于MF组，SF组呈中间值。分析表明母乳喂养对减少脂肪积累具有保护作用。骨骼健康（Skeletal health）：尽管3个月时HM组骨矿物质含量（bone mineral content, BMC）更高，但9-12个月时配方奶组BMC更高，这些早期差异未持续至1岁以后。1-6岁间，喂养组间BMC和骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）无显著差异，提示早期BMC差异是暂时的。心血管和神经系统（Cardiovascular and nervous system）：心周期变化率和静息迷走神经张力在喂养组间存在性别特异性差异，尤其在男孩中。SF喂养男孩在6-24个月时迷走神经张力高于HM喂养男孩，但所有组随时间均增加。这些发现提示饮食和性别是自主神经状态早期发育的重要调节因素。生殖发育（Reproductive development）：4个月时，MF组女孩卵巢体积和囊肿数高于HM组；HM组男孩睾丸体积高于配方奶组。5岁和14岁时，各组生殖器官体积和性成熟评分无差异。表明SF未对生殖发育产生不良影响。尿液代谢组（Urinary metabolome）：SF喂养婴儿在3个月时尿液中嘌呤代谢物和微生物多酚代谢物水平显著高于MF和HM组，提示早期喂养模式可影响代谢通路。微生物组（Microbiome）：HM组在生命第一年表现出最低的微生物α多样性，最高丰度的双歧杆菌（Bifidobacterium）和拟杆菌（Bacteroides），以及最高水平的丁酸。SF组α多样性最高，并与MF组在多个菌属丰度上存在差异。神经发育结局（Neurodevelopmental outcomes）：语言发展与神经生理学测量（Language development and neurophysiological measures）：HM喂养婴儿在语音处理速度和区分能力上优于配方奶喂养婴儿，但这些差异随年龄增长减弱。EEG显示β和γ频带功率在喂养组间存在组间差异，但配方奶组间相似。认知与运动发育（Cognitive and motor development）：所有发育测试得分均在正常范围内。HM组在1岁内认知和语言得分略高于配方奶组，但6岁时各组间无差异。提示早期认知优势可能不持续。计划中的14岁认知评估将提供进一步证据。
优势与局限（Strengths and Limitations）：局限包括缺乏6岁前血液样本、无24小时活动行为数据、父亲健康指标缺失、14岁随访保留率较低（31%）以及HM组保留率高于SF组。优势包括前瞻性纵向设计（至14岁）、多维度结局评估（生长、身体成分、骨骼、心血管、微生物组、神经发育、生殖成熟）、三个喂养组的比较设计、标准化方案及金标准设备使用。
结论（CONCLUSION）：尽管当前国际指南将SF作为第三线选择，但Beginnings研究结果表明，现代SF在适当临床指导下使用是安全的，未对生长、身体成分、骨骼健康、心血管功能、微生物群、神经发育或生殖成熟产生不良影响。这些发现支持优化婴儿营养政策，确保配方奶粉成分符合科学证据，并考虑影响婴儿长期健康的环境和父母因素。
