新型化合物作为血浆激肽释放酶抑制剂，用于治疗遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Compounds as Plasma Kallikrein Inhibitors for Treating Hereditary Angioedema, Diabetic Macular Edema, and Diabetic Retinopathy

　　

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本文提供了作为血浆激肽释放酶抑制剂的新化合物、药物组合物、这些化合物在治疗遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变中的应用，以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

血浆激肽释放酶抑制剂

专利公开号

WO 2026/096331 A1

网址：https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2026096331&_cid=P22-MPKLVQ-03609-1

公开日期

2026年5月7日

优先权申请

US 63/713,618

优先权日期

2024年10月30日

发明人

Apgar, J. M.; Debenham, J. S.; Liu, H.; Mazzola, R. D.; Bittner McCracken, A.; Mesbahi-Vasey, S.; Sun, Z.; Uehling, M.; Yu, T.; Zhang, Y.

受让人公司

Merck Sharp & Dohme LLC, USA

疾病领域

遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变

生物靶点

血浆激肽释放酶

概述

血浆激肽释放酶是一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的前体，存在于血浆中。其基因结构与因子XI相似。总体而言，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI有58%的同源性。血浆激肽释放酶的活性位点位于轻链中。轻链能与蛋白酶抑制剂发生反应。有趣的是，在高分子量激肽原（HMWK）存在的情况下，肝素显著加速了抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制作用。在血液中，大部分血浆激肽释放酶以与HMWK复合物的形式存在。

患有C1-酯酶基因缺陷的患者会患上遗传性血管性水肿（HAE），这是一种会导致全身间歇性肿胀的终身疾病。对急性发作时形成的水泡进行分析发现，其中含有高水平的血浆激肽释放酶。此外，在被诊断为晚期糖尿病性黄斑水肿（DME）的患者中，血浆激肽释放酶-激肽系统异常活跃。最近的研究表明，血浆激肽释放酶参与了糖尿病啮齿动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍。

本申请描述了一系列作为血浆激肽释放酶抑制剂的新化合物，用于治疗遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。此外，该申请还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方法。

定义

A = C或N，前提是当A为N时，R1不存在；

R₁ = F, Cl, NR₅R₆, C_1–6烷基, C_3–6环烷基, 或 O-R₄；

R₂ = F, C_1–3烷基, 或 C_3–6环烷基；R₃ = F, H, 或 Cl；

环B = 含有最多4个杂原子的杂环，这些杂原子选自N、S或O，并可被CH₃, CHF₂, CF₃或Cl取代；或者是由N、S或O组成的杂芳基，也可被CH₃, CHF₂, CF₃或Cl取代。

关键结构

生物测定

进行了血浆激肽释放酶（PKal）的测定。本申请中描述的化合物被测试了其抑制PKal的能力。PKal的IC₅₀（nM）值如下表所示。

生物数据

下表显示了经过PKal抑制测试的代表性化合物。从代表性样品测试中获得的生物数据列在以下表格中。

权利要求

总权利要求：23项

化合物权利要求：21项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：1项

最新综述文章

参见参考文献 (1?4)。