烯烃的三自由基分选氧烷基化

《Journal of the American Chemical Society》：Oxyalkylation of Alkenes via Triple Radical Sorting

　　

摘要：烯烃的双官能化能够快速构建结构多样的化学空间。然而，氧烷基化（即在烯烃两侧同时引入一个含氧基团和一个烷基片段）仍未得到充分研究。尽管形式上马氏（Markovnikov）氧烷基化已为人所知数十年，但发展一种具有反向选择性的通用方法仍是一项显著挑战。此类转化将简化具有药学相关性的骨架分子（包括受阻的全碳季碳中心）的合成。在此，研究人员报道了一种基于金属光氧化还原的“三自由基分选”（triple radical sorting）机制，对未活化烯烃实现具有反马氏（anti-Markovnikov）选择性的三组分氧烷基化反应。该方案在单一步骤中将烯烃与苯甲酸和氧化还原活性酯（redox-active esters, RAEs）偶联，适用于多种底物，包括复杂的类药分子。该反应易于放大，并可适配为一锅法氧烷基化/脱保护序列，无需中间纯化即可直接获得游离醇。

### 论文解读

#### 研究背景与问题

有机合成是小分子药物发现的基础，能够提供广泛的药物骨架。然而，在早期发现阶段，速度和结构多样性至关重要，类似物的构建速度仍是关键瓶颈。烯烃官能化等偶联策略为高效组装新颖结构单元和复杂骨架提供了有力途径，包括已建立的双组分和三组分反应，如氢烷基化、氧官能化、二烷基化和二羟基化。相比之下，烯烃的氧烷基化（即同时选择性引入一个含氧基团和一个烷基片段）却显著发展不足。

传统上，烯烃的氧烷基化通过两步序列进行：首先烯烃环氧化，随后亲核开环，得到高区域选择性的马氏型产物。除了多步操作外，该方案依赖强氧化剂（如m-CPBA）和苛刻的有机金属亲核试剂，严重限制了官能团兼容性。近年来，某些氧烷基化结构可通过单一步骤获得，但要么保持相同的马氏选择性，要么仅在特定苯乙烯或分子内体系中罕见地出现反向选择性。然而，一种能够提供反马氏产物的通用氧烷基化策略尚属空白。此类转化将简化复杂C(sp³)-富集骨架（包括受阻的全碳季碳中心）的合成，这些中心与小分子药物的靶标结合增强相关。此外，引入的含氧官能团可作为进一步衍生化的手柄，或本身赋予有益的药理学性质（如改善水溶性）。

#### 研究内容与结论

研究人员报道了一种镍介导的三组分偶联反应，将未活化烯烃、苯甲酸和烷基氧化还原活性酯（RAEs）一步转化为氧烷基化产物。该方法实现了多样化的分子合成，具有广泛的官能团耐受性，包括含拥挤C(sp³)-富集结构（如季碳中心）的产物。该反应易于放大，并可应用于复杂分子的后期官能化。研究人员进一步展示了酯产物的简便脱保护，得到游离醇，并可将其衍生为一系列形式上的双官能化产物。

该论文发表在《Journal of the American Chemical Society》上。研究团队通过金属光氧化还原的“三自由基分选”（triple radical sorting）机制，成功实现了未活化烯烃的反马氏氧烷基化，为C(sp³)–O和C(sp³)–C(sp³)键的单步构建提供了通用方法。

#### 关键技术方法

研究人员采用了以下关键技术方法：
1. **金属光氧化还原催化（metallaphotoredox catalysis）**：使用铱基光催化剂（Ir催化剂1）和镍基催化剂（由Ni(acac)₂和三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氢化钾（KTp*）原位形成）协同催化。
2. **双分子均裂取代（SH2）途径**：通过镍催化剂捕获初级烷基自由基，再与空间位阻更大的烷基自由基发生取代，实现C(sp³)–C(sp³)键形成。
3. **三自由基分选机制**：通过光催化剂氧化生成苯甲酰氧自由基（氧中心自由基），同时还原裂解氧化还原活性酯（RAEs）生成初级烷基自由基，随后苯甲酰氧自由基与烯烃加成生成位阻烷基自由基，再通过SH2途径与甲基自由基偶联。

#### 研究结果

**烯烃底物范围**：研究人员考察了多种烯烃的反应活性。末端乙烯基醚和噁唑烷酮类底物以良好产率得到氧烷基化产物（6–9，61–76%产率），耐受敏感的烷基和芳基卤化物。含有游离醇、均裂不稳定的烯丙酯和碱敏感环氧基团的非环状1,1-二取代烯烃高效反应，形成合成上具有挑战性的全碳季碳中心（10–14，63–76%产率）。(S)-香芹酮选择性在富电子烯烃位点官能化，得到产物15（60%产率）。不同环尺寸的环外1,1-二取代烯烃也能成功反应（16–20，44–93%产率），包括含有易夺取α-氨基和α-氧基C–H键的底物。令人瞩目的是，该方法能够构建高度困难的邻位季碳中心（19，72%产率）。二取代和三取代乙烯基醚以及1,2-二取代烯胺顺利反应得到21–24（64–84%产率），环状和非环状未活化三取代烯烃也被证明是可行的偶联伙伴（25–29，53–89%产率）。烯烃4的氧烷基化反应可放大8倍至4 mmol规模，使用标准光反应器设备得到超过1 g产物5。

**苯甲酸底物范围**：研究人员发现，多种不同取代的苯甲酸均可耐受反应，包括敏感的苄醇、半饱和二氧六环核心和芳基卤化物（30–41，51–92%产率）。研究发现富电子苯甲酸通常反应效率高，部分原因可能是苯甲酸盐的氧化电位较低。此外，相应的苯甲酰氧自由基在进行脱羧、氢原子转移（HAT）和芳烃加成等不利过程的速率较慢。尽管存在反应性差异，电子中性及弱缺电子酸也能以合成上有用的产率引入。

**烷基偶联伙伴范围**：研究人员探索了烷基偶联伙伴的范围。氘代和¹³C标记的甲基基团（源自相应的乙酸前体）以良好产率引入（42和43，77%和74%产率），展示了该方法从丰富来源快速获取同位素标记产物的能力。在评估苯基醚44的形成时，发现需要排除Tp*配体才能实现高效反应性，这可能归因于与蝎型催化剂相比，金属中心的空间位阻减小，使得较长烷基链的SH2反应更有效。经优化后，44以65%产率形成。这些替代条件适用于多种烷基官能团，包括醚、酮、酯、缩醛和芳基（45–51，45–70%产率）。

**复杂分子的后期官能化**：为探究复杂烯烃的后期氧烷基化，研究人员使用了若干工业相关底物。基于药物骨架的官能化，包括塞来昔布（celecoxib）和阿他卢仑（ataluren）核心，分别以51%和42%产率得到52和55。依托孕烯（etonogestrel）和(+)-努特卡酮（(+)-nootkatone）选择性地在亲核烯烃位点官能化，其余π体系保持完整（53和54，36%和65%产率）。此外，药物活性的苯甲酸，如米格列奈（meglitinide）、阿司匹林（aspirin）和卢马卡托（lumacaftor），被转化为多样化的氧烷基化类似物（56，57和60，34–61%产率）。多酮化合物苔色酸（orsellinic acid）的甲基化类似物以69%产率得到官能化产物（58），二氟尼柳（diflunisal）的保护形式用于生成空间拥挤的59（53%产率）。

**一锅法脱保护与醇衍生化**：为进一步展示该方法的实用性，研究人员开发了一锅法氧烷基化/脱保护序列。该转化凸显了苯甲酸作为羟基自由基替代物的能力，无需中间酯的纯化即可在单一容器中直接得到醇61。所得醇可作为进一步多样化衍生的手柄，包括通过本实验室近期报道的自由基脱氧官能化方法。利用该技术，结合初始的氧烷基化/脱保护序列，可通过脱氧甲基化、芳基化、膦酸酯化和亚磺化反应快速获得一系列形式上双官能化的产物（64–67，51–84%产率）。

#### 讨论与结论

研究人员开发了一种通用的烯烃双官能化方法，用于在单一步骤中反马氏安装C(sp³)–O和C(sp³)–C(sp³)键。该转化采用了广泛的烯烃、苯甲酸和初级烷基偶联伙伴，包括复杂的药物和天然产物。研究人员开发了一锅法程序，通过氧烷基化/水解直接提供醇产物，并成功将该物种用于下游衍生化。研究人员预期该方法将在骨架构建和工业相关分子的后期官能化中具有广泛用途。