《Coronary Artery Disease》：Artificial Liver Support Effectively Removes Immunosuppressive Bile Acids From Circulation in Patients With Severe Liver Failure: A Proof of Concept Study
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目的：近期在肝衰竭和脓毒症患者循环中发现了通过激活Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）诱导免疫抑制的胆汁酸。这些胆汁酸与感染易感性增加和短期高死亡率相关。此外，胆汁酸激活TGR5与瘙痒症的发生有关。然而，针对TGR5激活胆汁酸的治疗策略尚未有报道。本研究
目的：近期在肝衰竭和脓毒症患者循环中发现了通过激活Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）诱导免疫抑制的胆汁酸。这些胆汁酸与感染易感性增加和短期高死亡率相关。此外，胆汁酸激活TGR5与瘙痒症的发生有关。然而，针对TGR5激活胆汁酸的治疗策略尚未有报道。本研究评估了两种人工肝支持系统——分子吸附再循环系统（MARS）和开放白蛋白透析（OPAL）的效果。设计：概念验证研究，多中心研究。地点：德国耶拿大学医院、乌尔姆大学医院和明斯特大学医院。患者：严重肝衰竭患者，由序贯器官衰竭评估肝脏子评分定义（即胆红素>12 mg/dL）。干预措施：严重肝衰竭患者被随机分配接受一次8小时的MARS或OPAL治疗，次日交叉接受另一种治疗。测量与主要结果：在每个治疗疗程前后评估胆红素、循环总胆汁酸和个体胆汁酸、白蛋白功能以及循环胆汁酸诱导的TGR5激活。OPAL和MARS均能显著清除循环中的胆红素、个体胆汁酸和总胆汁酸。OPAL在清除蛋白结合亲脂性胆汁酸和恢复患者白蛋白功能（即白蛋白结合能力、解毒效率和结合效率）方面优于MARS。OPAL将循环胆汁酸诱导的TGR5激活降低了60%，而MARS降低了39%（中位值，p=0.051）。结论：人工肝支持系统可有效清除循环中的免疫抑制性胆汁酸。然而，胆汁酸减少的临床意义仍需进一步研究。
**研究背景与问题**
肝衰竭是重症监护医学中的常见问题，影响高达20%的危重症患者，并与高短期死亡率相关。胆红素是评估肝功能障碍的最常用指标，但循环胆汁酸是更优的预后参数，其预测死亡率的能力优于胆红素。胆汁酸传统上被认为仅参与脂质消化，但近期发现其作为复杂信号分子，通过Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）发挥内分泌功能。TGR5激活可诱导严重免疫抑制，在肠道中这可能有益，但在肝衰竭患者循环中胆汁酸蓄积时，这种免疫耐受变得有害。研究表明，激活TGR5的循环胆汁酸与高死亡率相关。然而，针对TGR5激活胆汁酸的治疗策略尚未有报道。此外，实验研究提示TGR5激活可诱发神经元过度兴奋，导致瘙痒症，但TGR5在患者中的角色仍在研究中。因此，探索清除循环中TGR5激活胆汁酸的方法具有重要临床意义。本概念验证研究旨在评估两种人工肝支持系统——分子吸附再循环系统（MARS）和开放白蛋白透析（OPAL）——对严重肝衰竭患者循环中免疫抑制性胆汁酸的清除效果。研究假设：人工肝支持可清除激活TGR5的循环胆汁酸，为相关患者提供潜在治疗策略。论文发表在《Coronary Artery Disease》。
**研究方法**
研究纳入17例严重肝衰竭患者（序贯器官衰竭评估肝脏子评分4分，胆红素>12 mg/dL），来自德国耶拿大学医院、乌尔姆大学医院和明斯特大学医院。采用随机交叉设计，患者分别接受一次8小时MARS和一次8小时OPAL治疗。关键技术方法包括：通过电子顺磁共振（EPR）评估白蛋白解毒效率（DTE）和结合效率（BE），通过荧光标记物丹酰肌氨酸测量白蛋白结合能力（ABiC），通过酶学法检测总胆汁酸，通过液相色谱-串联质谱法测定15种个体胆汁酸浓度，并利用已发表的公式计算循环胆汁酸诱导的TGR5活性（%）。相对减少率（RR）按治疗前后浓度差计算。
**研究结果**
**肝脏支持清除胆红素**：两种系统均显著降低胆红素，MARS的相对减少率为24%，OPAL为27%（中位值）。
**肝脏支持恢复白蛋白功能**：OPAL显著恢复白蛋白结合效率（BE）从17.25%至25.38%，解毒效率（DTE）从9%至16%，以及白蛋白结合能力（ABiC）从57%至66%；而MARS治疗前后BE和DTE无明显变化，ABiC改善不显著（54%至61%，p=0.25）。OPAL治疗后ABiC中位增加10%，优于MARS的6%（p=0.0398）。
**肝脏支持高效清除循环总胆汁酸和个体胆汁酸**：MARS将总胆汁酸从102 μmol/L降至67 μmol/L（RR 42%），OPAL降至41 μmol/L（RR 62%）。两种系统均显著清除结合型初级胆汁酸（甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸）。对于疏水性更强的鹅去氧胆酸结合物，OPAL的RR（62%）显著优于MARS（47%，p=0.0395）。
**人工肝支持降低循环胆汁酸的免疫抑制效应**：基于公式计算，MARS将循环胆汁酸诱导的TGR5活性从44.3%（中位）降低，RR为39%；OPAL的RR为60%（p=0.051）。以TGR5活性≥28.3%为病理性胆汁酸切点，OPAL将病理性患者数从9例（17例）降至2例（p=0.010），而MARS从11例降至8例（p=0.300）。
**讨论与结论**
讨论部分指出：肝衰竭中疏水性物质循环蓄积是核心特征，MARS是研究最广泛的ECAD系统之一，但研究显示其对生存率影响存在争议，且白蛋白功能无改善。OPAL作为新系统，使用附着于纤维素框架的粉末活性炭。本研究表明OPAL在白蛋白功能恢复和疏水性胆汁酸清除方面优于MARS，可能与吸附剂设计差异相关。循环胆汁酸的TGR5生物活性与先前肝衰竭患者数据一致，且两种系统均显著降低该活性，OPAL使更多患者脱离病理性胆汁酸状态。研究局限性为样本量小，需更大规模试验验证临床结局。
**研究结论**：人工肝支持系统可有效清除循环中的免疫抑制性胆汁酸。然而，胆汁酸减少的临床意义仍需进一步研究。
