《Medicine》：Association between metabolic syndrome and hearing loss: The mediating role of retinol – A cross-sectional analysis of NHANES 2007 to 2018 (excluding 2013–2014)
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听力损失作为全球最普遍的感知功能障碍之一，已成为日益严峻的公共卫生挑战。世界卫生组织最新综合估计显示，全球约15亿人患有不同程度的听力损失，其中超过4.3亿人属于中重度听力损失，预计至2050年这一数字将超过25亿。在美国，约15%的成年人（3750万）报告存
听力损失作为全球最普遍的感知功能障碍之一，已成为日益严峻的公共卫生挑战。世界卫生组织最新综合估计显示，全球约15亿人患有不同程度的听力损失，其中超过4.3亿人属于中重度听力损失，预计至2050年这一数字将超过25亿。在美国，约15%的成年人（3750万）报告存在听力问题，且该患病率在过去二十年间保持相对稳定。听力损失不仅影响言语交流与社交参与，还与主观认知能力下降发生率增加30%及抑郁风险升高35%密切相关，并与抑郁协同加剧认知衰退，给家庭和社会带来沉重负担。尽管预防性公共卫生策略和终身临床干预可减轻听力损失，但由于风险因素（如衰老、噪声暴露、慢性疾病）的复杂性和多样性及其相互作用认识尚不全面，当前公共卫生实践在预防方面仍面临重大挑战。
听力损失是多因素参与的复杂病理过程，氧化应激被公认为关键机制之一。耳蜗组织富含不饱和脂肪酸且抗氧化系统脆弱，对氧化损伤尤为敏感。活性氧（reactive oxygen species, ROS）的过量蓄积可触发脂质过氧化、DNA损伤及毛细胞凋亡，最终导致听觉功能障碍。机体内源性抗氧化系统在维持氧化还原稳态方面发挥关键保护作用。外源性抗氧化剂如维生素A、维生素E和类胡萝卜素通过清除ROS、上调超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性及维持细胞氧化还原平衡，参与内耳保护。其中，视黄醇（维生素A）及其活性代谢产物视黄酸在维持内耳稳态方面尤为重要。视黄醇/视黄酸信号轴通过合成和自调节机制调控内耳形态发生过程中前庭器官的区带模式形成。近期研究进一步揭示，该信号轴通过情境依赖性转录调控，协调耳蜗器官发生中的祖细胞增殖与分化双重功能。研究表明，这些化合物可抑制毛细胞凋亡，在维持毛细胞功能方面发挥重要作用。体外实验进一步证实，类胡萝卜素可直接结合耳蜗细胞膜并中和脂质过氧化产生的自由基，从而保护毛细胞免受氧化损伤。口服补充维生素A和维生素E可通过促进感觉毛细胞存活减轻噪声性听力损失，该耳蜗保护机制涉及耳蜗内抗氧化酶和凋亡相关蛋白的调控。这些发现突显了维生素A在听觉系统完整性中的多方面作用。近期基于人群的研究进一步证实了膳食抗氧化剂对听力损害的保护作用：Min等报道了复合膳食抗氧化指数与听力损失之间的L形关联，而Fu等则展示了膳食炎症潜能与听力结局之间的倒U形关系。然而，维生素A、维生素E和类胡萝卜素在听力损失进展中的精确作用仍有待充分阐明。
代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）是涵盖肥胖、高血压、糖代谢异常和血脂异常的一组复杂代谢紊乱集群，代表心血管危险因素的集合。其全球患病率超过25%，且在年轻人群中呈上升趋势，美国的负担尤为沉重且持续增长。近期对全国代表性数据的分析表明，美国成人MetS的加权患病率在最近几个调查周期达到38.7%，从1999–2000年的28.23%显著上升至2017–2018年的37.09%。鉴于MetS负担巨大且持续增长，其与听力损失的潜在关联日益受到关注。新出现的证据提示MetS可能是听力损失的潜在危险因素。病理生理学上，MetS各组分可能通过损害耳蜗微血管完整性导致听力损失。大规模研究表明，MetS与感音神经性听力损失增加相关，比值比（odds ratio, OR）较无MetS者高11%至38%。该风险与MetS组分数呈剂量依赖关系，听力损失患病率从无组分的7.9%升至全部5组分的16.3%。此外，针对单个组分的分析发现，中心性肥胖（OR=1.07）、高血糖（OR=1.12）和低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平（OR=1.21）均与风险增加独立相关。综合而言，初步研究已表明MetS与听力损失之间存在统计学关联，但人群异质性尚未得到充分表征。
MetS可能通过多种途径干扰脂溶性抗氧化剂的代谢和生物利用度。首先，MetS相关的慢性低度炎症可影响肝功能，潜在地扰乱视黄醇结合蛋白4等转运蛋白的合成，从而损害维生素A向靶组织的输送。同时，炎症反应可能耗竭包括维生素E和类胡萝卜素在内的抗氧化储备。其次，高血糖和脂质过氧化——MetS的核心组分——可增加ROS生成，加速抗氧化剂消耗并降低总抗氧化能力。此外，肥胖状态下的脂肪组织是脂溶性维生素的重要储存库，其功能障碍可能损害视黄醇、维生素E和类胡萝卜素的储存和释放；流行病学研究已证实肥胖与较低的血清类胡萝卜素和维生素E浓度显著相关。值得注意的是，新出现的证据已确定视黄醇代谢信号是将代谢失调与全身稳态联系起来的关键通路。在肥胖小鼠中，视黄醇代谢信号被证明可调节肠道菌群调控的脂肪沉积，表明MetS相关的菌群失调可通过肠-肝轴直接破坏视黄醇代谢通量。这提示视黄醇除作为抗氧化剂外，其代谢本身也积极参与MetS的病理生理过程。因此，MetS可能通过改变视黄醇和其他脂溶性抗氧化剂的代谢稳定性，削弱内耳抗氧化防御，潜在地促进听力损害的发生。鉴于视黄醇在耳蜗稳态中的核心作用及其对代谢失调的易感性，其作为MetS与听力损失关系中介的候选因素尤为引人注目。
国家健康与营养 Examination Survey（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）在应对这些研究空白方面具有独特优势。其提供全国代表性数据、听力功能与MetS组分的同步评估、抗氧化剂水平测量、用于稳健统计调整的全面协变量，以及足以进行详细中介和亚组分析的样本量。本研究利用NHANES数据库，旨在 Examine MetS与听阈的关系，探讨维生素A、E和类胡萝卜素在该关联中的潜在中介作用，并为这些疾病之间共享病理通路提供观察性证据支持。
本研究纳入8759名美国成年人（平均年龄49.2岁；51.1%女性；37.2%非西班牙裔白人）。社会经济学方面，56.8%具有大学及以上教育水平，59.2%已婚或与伴侣同居，38.3%处于中等收入层级。48.9%报告显著噪声暴露，25.5%有耳部感染史。MetS患病率为35.2%。经过全面调整后，MetS与较高纯音听阈均值（pure-tone average, PTA）显著相关（β=1.292 dB，95%置信区间：0.315–4.106，P<.001）。亚组分析显示，在老年人、非西班牙裔白人、中等收入群体和有耳部感染史者中关联更强（所有交互作用P<.05）。中介分析在13种脂溶性抗氧化剂中确定视黄醇（维生素A）为唯一显著中介，间接效应为β=?0.358（95%置信区间：?0.847至?0.061，P=.020），中介比例为?13.3%。MetS与听阈升高独立相关，且在不同亚组间存在异质性。视黄醇可能通过调节内耳氧化-抗氧化平衡发挥关键中介作用。前瞻性队列研究和机制研究 needed to verify causality and elucidate underlying pathways，potentially informing novel strategies for preventing MetS-related hearing loss。
本研究发表于《Medicine》，旨在探讨代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）与听力损失之间的关联，评估该关联在不同人群亚组中的潜在异质性，并考察脂溶性抗氧化剂——特别是维生素A、E和类胡萝卜素——在该关联中的中介作用，为理解这些疾病共享的病理机制提供观察性证据。
研究背景方面，听力损失已成为全球重大公共卫生挑战，世界卫生组织估计全球约15亿人受其影响，预计2050年将超过25亿。氧化应激被认为是听力损失的关键机制之一，耳蜗组织对氧化损伤高度敏感。外源性抗氧化剂如维生素A、E和类胡萝卜素可能通过清除活性氧（reactive oxygen species, ROS）发挥保护作用。同时，MetS全球患病率已超过25%，其与听力损失的关联日益受到关注，但人群异质性尚未得到充分表征。MetS可能通过干扰脂溶性抗氧化剂的代谢和生物利用度，损害内耳抗氧化防御。视黄醇（维生素A）在耳蜗稳态中具有核心地位，且易受代谢失调影响，是潜在的重要中介候选因素。
研究人员 utilizd 美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）2009–2018年四个调查周期（排除2013–2014年，因该周期未开展 audiometry 检查）的数据，纳入8759名20岁及以上具有完整MetS诊断数据和纯音听阈均值（pure-tone average, PTA）数据的美国成年人。MetS依据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三版指南（National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria）诊断，需满足以下五项标准中的三项及以上：中心性肥胖（腰围男性≥102 cm、女性≥88 cm）、高甘油三酯血症（≥150 mg/dL或正在使用降甘油三酯药物）、低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）（男性<40 mg/dL、女性<50 mg/dL）、高血压（≥130/85 mmHg或正在使用降压药物）、高血糖（空腹血糖≥100 mg/dL或正在使用降糖药物）。听力损失定义为较好耳PTA≥20 dB。研究采用3个调整水平的加权多变量线性回归模型评估MetS与PTA的关联，并进行亚组分析和敏感性分析。中介分析使用R软件的"mediation"包，采用非参数 Bootstrap 法（5000次重抽样）评估13种脂溶性抗氧化剂的中介效应，所有模型均调整性别、年龄、种族、教育水平、婚姻状况、家庭贫困收入比（poverty-income ratio, PIR）、噪声暴露和耳部感染史。
研究结果显示：在参与者筛选方面，从47,601名初始参与者中，依次排除年龄<20岁者（n=19,777）、MetS诊断数据不完整者（n=2,805）和听力检查缺失者（n=16,260），最终分析样本为8759名合格成年人。纳入与排除参与者的基线特征比较显示所有协变量的标准化均数差较小（|SMD|≤0.16）。
在基线特征方面，8759名参与者的平均年龄为49.16（±17.73）岁，51.11%为女性。种族构成：非西班牙裔白人占37.21%，非西班牙裔黑人占23.03%，其他种族占39.76%。超过半数（56.81%）具有大学及以上教育，59.20%已婚或与伴侣同居。38.33%的家庭PIR为1.3–3.5。48.90%报告显著噪声暴露，25.48%有耳部感染史，35.24%诊断为MetS。听力损失（PTA≥20 dB）见于1985名参与者，占22.66%。与正常听力组相比，听力损失组年龄更大（67.82岁 vs 43.69岁），男性比例更高（56.88% vs 46.55%），非西班牙裔白人比例更高（53.20% vs 32.52%），大学教育比例更低（44.33% vs 60.47%），MetS患病率更高（57.73% vs 28.65%），耳部感染史更常见（30.17% vs 24.67%）。
在MetS状态分组特征方面，MetS组3087人（35.24%）。MetS组听力损失患病率是非MetS组的两倍以上（37.12% vs 14.79%）。MetS组年龄更大，女性比例更高，大学教育比例更低，离婚/分居/丧偶比例更高，耳部感染史更常见（均P<.001）。
在MetS与听力损失的关联方面，加权多变量线性回归分析显示：Model 1（人口学调整：年龄、性别、种族）中MetS与较高PTA显著相关（β=1.750, 95% CI: 0.343–5.105, P<.001）；Model 2（社会经济学调整，额外调整教育水平、婚姻状况、家庭PIR）中关联仍显著（β=1.411, 95% CI: 0.321–4.397, P<.001）；Model 3（完全调整，进一步纳入噪声暴露和耳部感染史）中MetS仍与听力损失呈正相关（β=1.292, 95% CI: 0.315–4.106, P<.001）。
在亚组分析方面，所有亚组中MetS与PTA升高显著正相关（均P<.001）。交互作用分析显示以下亚组关联显著更强（交互作用P<.05）：年龄≥50岁 vs <50岁（交互作用P=.008）、非西班牙裔白人 vs 其他种族/族裔（交互作用P=.001）、中等收入 vs 低收入（交互作用P=.018）、有耳部感染史 vs 无（交互作用P=.029）。
在敏感性分析方面，完全案例分析排除所有协变量缺失的参与者后，效应估计值和趋势与主要分析一致。按调查周期分层的敏感性分析显示，2011–2012和2015–2016周期（20–69岁成年人）中MetS与PTA存在显著正相关；2017–2018周期（≥70岁参与者）点估计值最高（β=3.19），但具有边际统计学意义（P=.059）；2009–2010周期（≥70岁）未观察到显著关联。周期间的差异可能反映了横断面异质性、生存偏倚或高龄人群队列构成的差异。
在视黄醇的中介作用方面，MetS组与非MetS组之间多种脂溶性抗氧化剂血清浓度存在显著差异：13种抗氧化剂中8种与MetS状态显著相关（P<.05）。具体而言，MetS组视黄醇和γ-生育酚水平较高，而6种类胡萝卜素较低：α-胡萝卜素、反式-β-胡萝卜素、顺式-β-胡萝卜素、叶黄素/玉米黄质、α-隐黄质和β-隐黄质。因果中介分析显示，仅视黄醇表现出统计学显著的间接效应（β=?0.358, 95% CI: ?0.847至?0.061, P=.020），中介比例为?13.3%。MetS对PTA的直接影响（独立于视黄醇外）仍为正且显著（β=2.334, 95% CI: 0.721–3.947, P=.004）。其余12种脂溶性抗氧化剂的间接中介效应均无统计学意义（均P>.05）。
在讨论部分，研究人员指出：本研究首次系统性地揭示了MetS与听力损失关联中的人群异质性，并确定视黄醇为唯一显著的部分中介因素。最终分析样本由核心变量的完整可用性定义，纳入与排除参与者的比较显示大多数基线特征差异极小，确认数据完整性要求未导致显著选择偏倚，最终样本仍能广泛代表目标NHANES成年人群，支持了研究结果的内部有效性。本研究详细描绘了美国成年人中MetS与听力损失的流行病学重叠：MetS加权患病率为35.24%，整体样本中听力损失（PTA≥20 dB）患病率为22.66%，而MetS个体中该比例显著更高（37.12% vs 14.79%）。这一强关联模式在韩国成人（n=94,223）和中国中老年成人（n=18,824）的大型研究中得到印证。
研究人员强调，尽管MetS对听阈影响的效应量适中（β=1.292 dB），但考虑到MetS的高人群患病率（本队列中35.24%），其统计学显著性转化为有意义的公共卫生和临床相关性。横断面设计可能低估了慢性代谢失调对听觉功能的长期影响，因为该关联可能是数十年间逐渐累积的过程。即使PTA的微小增量性升高也可促成轻度听力损失的发生——这是严重听觉损害的前驱阶段，且与社会脱离、认知 decline 和生活质量降低相关。该适中效应量与其他大型研究结果一致：伊朗11,114名成人研究中MetS与听力损失的OR为1.38（95% CI: 1.25–1.51），中国18,824名成人研究中OR为1.11（95% CI: 1.03–1.19）。
本研究首次揭示了MetS对听力影响的人群异质性：年龄≥50岁个体中关联更强，可能反映了长期代谢异常所致累积性耳蜗微血管损伤；非西班牙裔白人中更强的关联扩展了先前全国观察，提示该群体在噪声暴露外仍存在较高的听力损害固有风险，可能涉及听力相关基因变异（如GJB2、MYO7A、SLC26A4）的群体频率差异；中等收入群体中更强的关联可能归因于该人群更大的职业压力和久坐行为，以及对早期听力损害关注不足；最重要的是，本研究首次报告了耳部感染史与MetS对听力的协同损害效应，推测既往耳部感染已造成中耳传声结构和内耳感觉上皮的有器质性损伤，而MetS通过促进全身慢性低度炎症和损害局部免疫防御功能，进一步加剧听觉系统病理改变并降低其代偿能力。
中介分析中，13种脂溶性抗氧化剂中仅视黄醇被确定为MetS与听力损失关联中的显著部分中介。视黄醇的间接效应为负（β=?0.358），中介比例?13.3%，而MetS对PTA的直接影响仍为正且显著，提示视黄醇发挥保护性（阈值降低）影响，部分抵消了MetS对听力的有害（阈值升高）影响，但尚不足以完全抵消代谢损伤。有趣的是，MetS组血清视黄醇浓度更高，这与既往报告一致，可能反映了对MetS相关氧化应激增强的代偿性上调，即视黄醇作为抗氧化防御被动员，但尚不能完全保护耳蜗功能。
研究结论方面，本研究确认了MetS与听力损失之间的关联，并确定视黄醇为部分中介因素。研究优势在于其作为首个系统评估视黄醇在MetS-听力损失关系中中介作用的研究的新颖性；方法学上利用NHANES大样本全国代表性数据，加权分析确保结果良好代表美国成年人群；此外还包括对关键人口学、社会经济学和听力特异性混杂因素的全面调整，以及支持结果稳健性的严格敏感性分析。局限性包括：横断面设计无法确定因果时序关系；脂溶性抗氧化剂水平仅测量一次，可能无法完全反映长期暴露，且仅1个周期数据可用可能引入选择偏倚；听力损失病因未分类，限制了对MetS与不同类型听力损失关联的深入理解。这些发现不仅深化了对代谢性听力损失机制的理解，也为制定针对性预防和干预策略提供了科学依据。未来研究应聚焦于探索通过代谢调控和视黄醇相关通路预防听力损失的潜在价值。
