儿科患者万古霉素不良反应信号评估：基于FAERS数据库的分析

《Medicine》：Evaluating adverse reaction signals of vancomycin in pediatric patients: A FAERS database analysis

　　

基于美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS），研究人员挖掘了儿科患者使用万古霉素后的不良反应（AE）信号，并评估其安全性特征及风险相关性。提取了2004年至2024年的数据。筛选出以万古霉素为首要怀疑药物的AE报告（n = 20,983），并依据《国际人用药品注册技术协调会医学监管活动词典》（MedDRA，26.1版）进行标准化处理。采用多算法融合策略检测信号强度，并分析性别、年龄和体重对AE分布的影响。男性、12～18岁、体重≥45 kg患儿的报告数最多；美国报告最多，主要结局为住院。皮肤及皮下组织疾病报告最多，而肾脏和泌尿系统疾病的信号最强。急性肾损伤（AKI）最常见，线性免疫球蛋白A（IgA）疾病的信号强度最高。对于男性和女性，AKI均为主要相关因素。<1岁组肾脏和泌尿系统疾病风险最高。<10 kg组肾脏和泌尿系统疾病信号显著。万古霉素与儿科患者的肾毒性、皮肤反应及罕见免疫性疾病相关，尤其应关注低出生体重婴儿和青少年。有必要加强治疗药物监测（TDM）和个体化用药策略，并关注性别及地区差异对AE报告的影响。本研究为优化儿童万古霉素安全管理提供了数据支持；然而，仍需前瞻性研究验证FAERS信号的临床意义。

该文发表于《Medicine》，是一项基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的药物警戒研究，聚焦万古霉素在儿科人群中的安全性问题。研究背景在于，万古霉素虽仍是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药菌重症感染的重要药物，但其疗效与安全性持续受到关注，尤其在儿童中，由于药代动力学（pharmacokinetics，药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程）受年龄、体重及肾功能影响显著，剂量调整复杂，不良事件风险评估尤为重要。现有研究已提示万古霉素可致肾毒性和耳毒性，但针对儿科人群的大样本真实世界不良事件信号谱仍不充分，且不同年龄、性别和体重亚组的风险分布缺乏系统分析。因此，研究人员开展本研究，旨在通过大规模自发报告数据库识别万古霉素在18岁以下患者中的不良事件信号特征，为临床安全用药提供依据。

研究人员从FAERS提取2004年第1季度至2024年第4季度数据，以万古霉素为首要怀疑药物，纳入儿科相关报告20,983例，并按MedDRA 26.1版进行标准化编码。研究显示，万古霉素相关不良事件报告总体呈上升趋势，报告以男性、12～18岁、体重≥45 kg患儿居多，美国为最主要报告来源，住院是最常见结局。系统器官分类（SOC）层面，皮肤及皮下组织疾病报告数量最多，而肾脏和泌尿系统疾病表现出最强信号；首选术语（PT）层面，急性肾损伤（AKI）最常见，线性IgA疾病信号最强。年龄与体重分层进一步显示，<1岁和<10 kg患儿的肾脏和泌尿系统风险信号更突出。研究还发现，大多数不良事件发生于用药后2天内。整体而言，论文强调万古霉素在儿科患者中与肾毒性、皮肤反应及罕见免疫相关疾病存在显著信号关联，提示需加强早期监测、TDM和个体化给药管理。其重要意义在于为儿童万古霉素风险识别提供了真实世界证据，并指出高风险亚群和关键观察时间窗，但作者同时明确指出，FAERS信号仅用于提示相关性，不能直接推断因果关系或发生率。

研究所用主要技术方法可概括如下：研究样本来源于美国FAERS自发报告数据库，时间跨度为2004—2024年。研究人员以万古霉素为首要怀疑药物筛选病例，清洗重复、缺失及逻辑错误数据，并使用MedDRA 26.1进行AE术语映射和SOC/PT分层编码。统计分析采用多算法融合信号检测策略，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）和经验贝叶斯几何均值（EBGM），仅纳入同时满足3种算法阈值的阳性信号；同时按性别、年龄（<1岁、1～6岁、6～12岁、12～18岁）和体重（<10 kg、10～45 kg、>45 kg）进行亚组分析，并对起病时间（TTO）及缺失数据开展敏感性分析。

在结果部分，论文首先于“3.1. Basic characteristics of vancomycin-related AE”中描述了基础特征。研究人员共从FAERS中提取63,382例以万古霉素为首要怀疑药物的AE报告，其中儿科患者20,983例，占全部万古霉素相关报告的33.1%。总体报告趋势逐年上升。性别分布上男性略多于女性；年龄分布上12～18岁组报告最多；体重分布上≥45 kg组最多；报告者以药师最多；国家来源以美国为主；已知结局中住院最常见。这些结果表明，万古霉素相关儿科安全性问题在真实世界中具有持续报告积累趋势，且报告分布与临床使用场景、监测强度及报告体系成熟度有关。

在“3.2. AE signal analysis”中，研究人员对不良事件信号进行了系统分析。在SOC层面，共涉及25个系统器官分类。皮肤及皮下组织疾病的报告频数最高，提示此类反应在临床报告中最常见；而肾脏和泌尿系统疾病的ROR、PRR及EBGM值最高，说明其与万古霉素之间的统计学关联最强。在按性别分层的SOC分析中，男性和女性最常报告的不良事件类别均为皮肤及皮下组织疾病，而最强信号仍集中于肾脏和泌尿系统疾病，说明肾毒性是跨性别一致的核心安全信号。

年龄分层结果显示，未知年龄组数量最多；在已知儿科亚组中，<1岁组的肾脏和泌尿系统疾病信号最强，ROR达到8.73，提示婴儿尤其是低龄患儿在肾脏相关不良反应上具有更高的统计关联。体重分层分析中，未知体重病例最多；在已知体重亚组中，<10 kg组肾脏和泌尿系统疾病信号最显著，提示低体重患儿可能是重点监测对象。作者据此强调，信号强度并不等同于真实风险发生率，但这些亚组构成了临床警戒重点。

在PT层面，共识别179个PT有效信号。AKI是报告例数最多的不良事件，说明其是万古霉素儿科AE谱中最主要的具体临床表现；线性IgA疾病则具有最高信号强度，提示该罕见免疫相关疾病虽发生例数不如AKI多，但在数据库中的相对报告比例异常升高，具有较强信号提示意义。性别分层的PT分析显示，男性与女性最常见AE均为AKI，进一步巩固了肾毒性在不同人群中的核心地位。女性组中Weissella感染出现极高ROR值，但因病例数极少，作者明确指出该结果受稀有事件小分母效应影响，方法学上不稳定，仅能视为探索性线索，不能作强因果解释。年龄和体重分层的PT结果同样显示，不同亚组的AE构成存在差异，但AKI相关信号在整体上最具临床代表性。

在“3.3. AE TTO analysis”中，研究人员纳入7,509例日期完整报告进行起病时间分析。结果显示，大多数AE发生于万古霉素使用后2天内。这一结果提示，儿科患者的不良反应并不只体现为传统认知中的累积性毒性，还可能在治疗早期即出现急性毒性或免疫介导反应。论文据此提出，临床上应特别重视用药初期的输注速度控制、血药浓度监测和个体化剂量调整。

在讨论部分，作者首先解释了报告数量上升、美国报告占比高、药师报告最多以及青少年和高体重组报告较多的可能原因，认为这与药物使用增加、药物警戒系统更成熟、住院监测更充分以及青少年临床适应证较多等因素有关。随后，作者结合既往研究，强调万古霉素说明书中已有的肾毒性和耳毒性在本研究中得到真实世界信号支持，同时还识别出免疫系统疾病相关信号。就机制层面，论文总结原文观点指出，万古霉素肾毒性主要表现为AKI，可能涉及肾小管上皮细胞氧化损伤及线粒体功能障碍；儿科患者尤其是新生儿因肾功能未成熟，更易发生药物蓄积。对于耳毒性，尽管发生率较低，但儿童因听觉系统未成熟、症状隐匿，可能存在识别不足。讨论还指出，连续输注可能较间断输注更有利于达到治疗浓度，并可能降低AKI发生，不过该部分在本文中属于对既往研究的援引，而非本研究直接验证结果。

作者对极端高信号的稀有事件进行了方法学澄清，指出如Weissella感染之类病例数极少的事件，其超高ROR主要源于小分母效应，不应被误解为强因果证据，而应作为后续病例积累、机制研究和定向监测的候选线索。对于早期AE高发，作者认为这提示临床需重新审视万古霉素治疗初期的安全管理，尤其在严重感染时负荷剂量应用、输注时长不足以及常规TDM多在24～48小时后实施的背景下，早期高暴露可能导致肾毒性或输注相关反应更早显现。

论文还系统讨论了局限性。首先，FAERS属于自发报告系统，存在漏报、延迟报告和已知反应过度报告等偏倚，无法用于计算真实发生率。其次，年龄和体重等关键变量缺失比例较高，虽然敏感性分析提示AKI等主要信号较稳定，但亚组风险量化精度仍受影响。再次，适应证混杂和合并用药混杂难以完全控制，因为万古霉素多用于重症耐药感染，而脓毒症等基础疾病本身就是AKI等不良结局的独立危险因素，儿科患者也常同时使用其他肾毒性药物。最后，比例失衡分析只能提示统计相关性，不能确立因果关系，因此所有“强相关”“高风险”均应被理解为信号层面的警报，而非诊断性结论。作者将FAERS信号比作药物安全监测中的“雷达预警”，强调其价值在于为后续前瞻性流行病学研究、队列研究和机制研究提供优先方向。

研究结论部分可译为：万古霉素与儿科患者的肾毒性、皮肤反应及罕见免疫相关疾病（如线性IgA疾病）存在显著关联，尤其在低出生体重婴儿和青少年中更应警惕。有必要加强治疗药物监测（TDM）并采取个体化用药策略，同时关注性别和地域差异对不良事件（AE）报告的影响。本研究为优化儿童万古霉素用药的安全管理提供了重要数据支持，但FAERS数据库中所识别信号的临床意义仍需通过前瞻性研究进一步验证。