《Medicine》：Drug-related pulmonary fibrosis: A real-world pharmacovigilance study of the FDA Adverse Event Reporting System
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肺纤维化（PF）可导致呼吸窘迫、持续性干咳和生活质量下降，严重时可能危及生命。本研究旨在挖掘和分析药物相关性PF信号，总结潜在风险药物，为临床用药安全提供参考。研究人员获取了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中2004年1月至2024年9月的
肺纤维化（PF）可导致呼吸窘迫、持续性干咳和生活质量下降，严重时可能危及生命。本研究旨在挖掘和分析药物相关性PF信号，总结潜在风险药物，为临床用药安全提供参考。研究人员获取了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中2004年1月至2024年9月的报告数据。采用比例不成比例法（proportional disproportionality methods）探讨药物与PF之间的关系，并评估人口学信息、药物相关性PF风险以及PF发病时间。FAERS数据库包含830种与PF相关的药物报告。通过不成比例分析及后续筛选，确定了33种具有显著风险的药物。其中，抗肿瘤与免疫调节药物（45.45%）包括博来霉素（报告比值比[ROR]=41.68）、干扰素γ-1B（ROR=12.11）和阿那格雷（ROR=6.63）；心血管系统药物（12.12%）包括胺碘酮（ROR=41.92）、决奈达隆（ROR=10.25）和辛伐他汀（ROR=6.94）；呼吸系统药物（12.12%）包括茚达特罗（ROR=6.87）、沙美特罗/氟替卡松（ROR=4.30）和奥达特罗（ROR=3.76）；抗病原微生物药物（12.12%）包括呋喃妥因（ROR=22.92）、柳氮磺吡啶（ROR=5.69）和羟氯喹（ROR=3.51）；其他药物（18.18%）包括碘-131（ROR=19.72）、碳酸钙（ROR=8.59）和坦索罗辛（ROR=7.48）。与PF风险最高的三种药物为：胺碘酮（贝叶斯置信传播神经网络[BCPNN]=5.26）、博来霉素（BCPNN=4.95）和呋喃妥因（BCPNN=4.40）。抗肿瘤与免疫调节药物引起的PF发病时间显著短于其他药物类型（P=.0082）。本研究识别出33种呈现不成比例信号的药物，提示其与PF存在潜在关联，其中以抗肿瘤与免疫调节药物最为显著，其PF发病时间显著短于其他药物类别。与PF风险最高的三种药物为胺碘酮、博来霉素和呋喃妥因。这些发现突出了潜在的药物警戒信号，值得临床关注并通过前瞻性研究进一步验证。
**论文解读文章**
**研究背景与目的**
肺纤维化（PF）是一种进行性且常致命的间质性肺病（ILD），以肺组织过度瘢痕化和重塑为特征，源于肺泡上皮的慢性损伤，导致异常修复反应和纤维化重塑。其发病机制涉及成纤维细胞和肌成纤维细胞增殖、细胞外基质过度沉积、细胞衰老、线粒体功能障碍、端粒缩短及内质网应激等。特发性肺纤维化是最常见的PF类型，起病隐匿，死亡率高，中位生存期仅3~5年，主要影响60岁以上男性。目前尚无有效治疗方法，抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布）仅能延缓肺功能下降，且费用高、副作用多；肺移植应用有限。近年来，药物诱导的PF逐渐增加，博来霉素、胺碘酮、呋喃妥因等药物风险较高，严重影响患者预后和临床用药安全。然而，目前缺乏大规模真实世界药物警戒研究评估药物相关PF风险。因此，研究人员利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库（2004–2024年），采用多种信号检测算法，系统筛查药物与PF的关联，旨在提供全面的药物风险图谱并探索PF发病时间模式，为临床风险分层和药物安全监测提供依据。该研究发表于《Medicine》。
**研究方法概述**
本研究数据来源于FAERS数据库（2004年1月至2024年9月），共纳入18,278,243份去重报告，其中19,288份与PF相关（涉及830种主要可疑药物[PS]）。关键技术方法包括：采用比例不成比例法，使用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩法（MGPS）四种算法进行信号检测；通过2×2列联表计算，阳性信号标准为报告数≥10、ROR 95%置信区间（CI）下限>1、PRR≥2且χ2≥4、IC 95% CI下限>0、EBGM05>2；排除了吡非尼酮、尼达尼布等治疗PF或ILD的药物以减小适应证混杂。样本队列为FAERS数据库中所有提交的PF相关不良事件报告，未涉及特定医院或队列。
**研究结果**
**3.1 PF不良事件的特征**：研究共纳入19,219例患者，女性略多（46.18%），多数为严重结局（98.83%），40.79%的患者年龄≥65岁。2004至2024年PF报告数量持续增加，主要来自美国（36.51%）、加拿大（16.64%）和英国（6.52%）。报告主要来源于医疗专业人员，提高了数据可信度。
**3.2 PF相关药物的筛选**：从830种药物中排除报告数<10种和用于治疗PF的药物后，经不成比例分析，最终确定33种药物呈现阳性信号。具体筛选流程见图2，所有药物的原始计数和不成比例指标（ROR、PRR、IC、EBGM）在补充表中提供以保透明性。
**3.3 PF相关药物的风险分层**：通过BCPNN算法对33种阳性信号药物进行风险分层，将IC值分为低（0–1.5）、中（1.5–3.0）、高（>3.0）三级。高风险药物包括胺碘酮（BCPNN=5.26）、博来霉素（BCPNN=4.95）、呋喃妥因（BCPNN=4.40）、碘-131（BCPNN=3.54）、决奈达隆（BCPNN=3.25）和干扰素γ-1B（BCPNN=3.20）。敏感性分析（IC阈值2.5和3.5）证实了分层稳健性，上述药物均保持在高信号组。
**3.4 PF相关药物的分类与风险分析**：将33种药物按治疗目的分类。抗肿瘤与免疫调节药物占比最高（45.45%），包括博来霉素（ROR=41.68）、干扰素γ-1B（ROR=12.11）、阿那格雷（ROR=6.63）等；心血管系统药物（12.12%）包括胺碘酮（ROR=41.92）、决奈达隆（ROR=10.25）、辛伐他汀（ROR=6.94）；呼吸系统药物（12.12%）包括茚达特罗（ROR=6.87）、沙美特罗/氟替卡松（ROR=4.30）、奥达特罗（ROR=3.76）；抗病原微生物药物（12.12%）包括呋喃妥因（ROR=22.92）、柳氮磺吡啶（ROR=5.69）、羟氯喹（ROR=3.51）；其他药物（18.18%）包括碘-131（ROR=19.72）、碳酸钙（ROR=8.59）、坦索罗辛（ROR=7.48）。森林图展示了各药物的ROR及95% CI。
**3.5 不同药物类别不良事件发生时间的比较**：累积风险曲线显示，抗肿瘤与免疫调节药物引起的PF发病时间显著短于其他药物类别（
P=.0082）。小提琴图进一步表明，心血管系统药物的平均发病时间最长（1422.67天），而抗肿瘤与免疫调节药物最短（680.26天）。由于FAERS缺乏分母信息，这些曲线反映的是报告累积模式，作为产生假设的指标。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究基于FAERS数据库识别出33种潜在PF信号药物，其中抗肿瘤与免疫调节药物最为突出，且PF不良事件主要发生在老年人，与既往流行病学证据一致。风险分层显示博来霉素、胺碘酮和呋喃妥因信号最强，与既往临床及药物警戒报告相符。时间至发生分析提供了新视角，抗肿瘤与免疫调节药物引起PF的时间显著更短，可能反映其直接细胞毒性和免疫激活机制。博来霉素以氧化应激和TGF-β驱动成纤维细胞活化导致肺毒性，本研究补充了时间维度；胺碘酮肺毒性呈累积性、延迟发作；呋喃妥因的高不成比例信号提示其PF风险可能被低估。此外，本研究还发现了碳酸钙、坦索罗辛、碘-131等较少报道的信号，需要进一步研究验证。局限性包括：FAERS数据基于自愿报告，存在报告偏倚；不成比例分析不能建立因果关系，无法排除年龄、性别、合并症等混杂因素；未进行多重检验校正，可能产生假阳性；COVID-19大流行可能影响PF报告。时间至发生结果应谨慎解读，可能反映报告模式而非真实现象。
**结论**：本研究全面分析了FAERS数据库2004至2024年药物相关PF报告，识别830种相关药物，最终筛选出33种呈现不成比例信号的药物，其中博来霉素和胺碘酮信号强度最高。基于BCPNN的分层经敏感性分析（不同IC阈值）证实稳健性，排名靠前的信号稳定。此外，抗肿瘤与免疫调节药物引起不良事件的时间显著短于其他药物类别。本研究利用真实世界数据提供了更新的PF药物风险图谱，为药物警戒提供了更精细的工具，有助于临床风险监测和及时干预，强化了对药物诱导PF的理解，并有助于优化临床决策中的风险-获益评估。
