醛固酮合酶(aldosterone synthase)抑制剂lorundrostat在未控制高血压(hypertension, HTN)患者中的安全性和有效性：一项系统评价(systematic review)与Meta分析(meta-analysis)

《Medicine》：Safety and efficacy of lorundrostat, an aldosterone synthase inhibitor, in patients with uncontrolled hypertension: A systematic review and meta-analysis

　　

背景：有限的随机对照试验(RCT)数据表明，醛固酮合酶(aldosterone synthase)抑制剂lorundrostat可能对管理未控制高血压(HTN)有效。目前尚无系统评价(SR)与Meta分析(MA)评估该药物在此类临床情况下的安全性和有效性；本SR/MA旨在填补这一知识空白。方法：研究人员检索了建库至2025年6月30日的电子数据库和注册库，纳入干预臂为lorundrostat、对照臂为安慰剂、对象为未控制HTN个体的RCT。主要结局为lorundrostat安全性；附加结局为其降压(BP)有效性。研究人员使用RevMan web采用随机效应模型进行Meta分析，结果以风险比(RR)或均数差(MD)及95%置信区间(CI)呈现。结果：纳入3项低偏倚(bias)的RCT，共1568例受试者。在6–12周期间，lorundrostat（50 mg：RR 1.4 [1.23, 1.63]；100 mg：RR 1.49 [1.29, 1.72]）相比安慰剂增加了任何不良事件(AE)的风险，但未增加严重AE风险。lorundrostat两剂量均增加症状性低血压风险。lorundrostat组估算肾小球滤过率(eGFR)下降更明显，血清钾水平升高更显著。lorundrostat 50 mg比安慰剂更多降低诊室收缩压(MD ?11.11 mm Hg)和舒张压(MD ?3.87 mm Hg)，但不降低24小时动态收缩压；lorundrostat 100 mg比安慰剂更多降低诊室收缩压(MD ?8.09 mm Hg)和24小时动态收缩压(MD ?7.18 mm Hg)，但不影响诊室舒张压。结论：lorundrostat可有效管理未控制HTN，但会增加部分AE风险。需要更多涉及多样化人群的RCT以改进临床决策。

本研究发表于《Medicine》。研究背景方面，高血压(HTN)是全球最常见的慢性疾病及致残和早死首要危险因素，每年导致超过900万人死亡。其中未控制高血压(HTN)以及难治性高血压(resistant hypertension, RH)的临床管理仍存在明显缺口。RH定义为尽管使用3种不同类型降压药物（包括利尿剂最优或最大耐受剂量）血压仍高于目标，或需要4种及以上药物才能达标，真实RH患病率约为10.3%。RH病理生理多因素尚未完全明确，关键机制包括钠潴留过多、肥胖、交感神经过度活跃、合并用药以及肾素?血管紧张素?醛固酮系统(RAAS)不当激活等，且RH与心血管事件、慢性肾脏病(CKD)等不良结局密切相关。现有指南推荐在3种降压药后加用盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，但MRA的抗雄激素等副作用常限制其使用。醛固酮过多促进炎症、血管改变和组织纤维化，参与代谢心血管疾病发生。醛固酮合酶(aldosterone synthase, CYP11B2)与皮质醇合成相关的11β?羟化酶(CYP11B1)有93%同源性，lorundrostat是一种高选择性CYP11B2抑制剂（对CYP11B2选择性是对CYP11B1的374倍），可抑制醛固酮合成而不影响皮质醇，有望成为醛固酮依赖型未控制HTN包括RH的新选择。此前虽有SR评估过数种醛固酮合酶抑制剂(ASI)，但尚无专门针对lorundrostat疗效与安全性的SR/MA，因此研究人员开展此项研究，以填补知识空白，支持临床决策。结论表明lorundrostat能有效降低未控制HTN患者的血压，尤其是诊室收缩压，但会伴随一定不良事件(AE)风险如症状性低血压、高钾血症、低钠血症及eGFR下降，需要在监测下个体化使用，未来仍待更多样化人群、更长随访的RCT明确其地位。

为开展研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：遵循PRISMA声明和Cochrane干预SR手册，方案注册于PROSPERO(CRD420251087974)。研究人员系统检索PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane中央注册库、ClinicalTrials.gov从建库至2025年6月30日（正文方法写至2025年7月8日）的文献，检索词含lorundrostat、MLS?101、高血压(HTN)、未控制高血压(uncontrolled HTN)、难治性高血压(treatment?resistant HTN)等，无语言限制。采用PICOS框架制定纳排标准：人群为接受稳定剂量≥2种降压药的未控制HTN成人，干预为口服lorundrostat加其他降压药，对照为安慰剂加其他降压药，结局包括安全性（任何AE、严重AE、症状性低血压、严重血压升高、血清钾变化from_baseline、eGFR变化from_baseline、高钾血症、低钠血症、eGFR降低）和有效性（诊室收缩压/舒张压变化_from_baseline、平均24小时动态收缩压、研究结束时达标收缩压比例），研究类型仅为≥4周的RCT且至少有lorundrostat与安慰剂两臂。由3名作者独立去重、初筛题目摘要、全评全文并达成共识，记录排除理由。提取研究特征、受试者基线、干预对照细节、疗程及结局数据，缺失标准差尽量从CI推算或联系原作者。统计分析用RevMan 7.2.0，二分类变量用风险比(RR)、连续变量用均数差(MD)，均给出95%CI，选用随机效应模型（逆方差法，Wald型CI，Tau²用DerSimonian?Laird法），显著性水平P<0.05，≥2项试验报告变量则做MA。偏倚风险用RoB2工具评估，异质性用森林图观察、Chi平方检验(P<0.05)及I²指标（低25%、中50%、高75%）判断。

研究结果如下：

3.1 检索结果：初始检出145篇，经过筛选最终纳入3项RCT共1568例受试者（Advance?HTN、Launch?HTN、Target?HTN），排除1项I期PK/PD研究。通过PRISMA流程图呈现。

3.2 纳入研究特征：3项均为多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。Advance?HTN和Target?HTN为美国多中心II期，Launch?HTN为13国III期。受试者均为服用2–5种降压药仍HTN未控制的成人。Advance?HTN疗程12周，Launch?HTN 6周（结局报至12周），Target?HTN 8周。分组方面，Advance?HTN设lorundrostat稳定50 mg/d、剂量可调（先50 mg/d≥4周，若诊室收缩压≥130 mm Hg且满足生物标志物标准可升至100 mg/d）及安慰剂；Launch?HTN设lorundrostat 50 mg/d（6周后符合条件可升至100 mg/d，研究人员将全程50 mg者归为50 mg组、升至100 mg者归为100 mg组）、lorundrostat 100 mg组及安慰剂；Target?HTN分队列1（多种剂量：12.5 mg OD、25 mg BD、50 mg OD、100 mg OD、12.5 mg BD及安慰剂）和队列2（100 mg OD与安慰剂，比例1:6），研究人员分析中取50 mg OD为lorundrostat 50 mg组、100 mg OD为lorundrostat 100 mg组。基线均衡，多数合用噻嗪/噻嗪样利尿剂、ACEi/ARB、CCB等。

3.3 偏倚风险：3项研究整体偏倚风险低，因MA森林图每项结局纳入RCT不足10项故未评估发表偏倚。

3.4 安全性结局：相比安慰剂，lorundrostat 50 mg（RR 1.41，95%CI [1.23,1.63]，P<0.00001，I²=0%）和100 mg（RR 1.49，95%CI [1.29,1.72]，P<0.00001，I²=0%）均显著增加任何AE风险，但严重AE两组无显著差异（50 mg：RR 1.29，95%CI [0.34,4.87]，P=0.71，I²=56%；100 mg：RR 0.92，95%CI [0.14,6.01]，P=0.93，I²=65%）。两剂量均增加症状性低血压风险（50 mg：RR 3.11，95%CI [1.11,9.89]，P=0.03，I²=0%；100 mg：RR 2.90，95%CI [1.08,7.77]，P=0.03，I²=0%）。lorundrostat 50 mg降低严重血压升高比例（RR 0.44，95%CI [0.20,0.97]，P=0.04，I²=0%），100 mg无此差异（RR 0.49，95%CI [0.07,3.49]，P=0.48，I²=71%）。lorundrostat组eGFR降幅更大（50 mg：MD ?7.16 mL/min/1.73 m²，95%CI [?11.26,?3.06]，P=0.0006，I²=18%；100 mg：MD ?8.03 mL/min/1.73 m²，95%CI [?12.88,?3.18]，P=0.001，I²=62%），且100 mg增加eGFR降低者比例（RR 3.09，95%CI [1.14,8.40]，P=0.03，I²=0%），50 mg无此差异（RR 2.08，95%CI [0.54,8.03]，P=0.29，I²=37%）。lorundrostat组血清钾升幅更大（50 mg：MD 0.40 mmol/L，95%CI [0.07,0.73]，P=0.02，I²=89%；100 mg：MD 0.39 mmol/L，95%CI [0.17,0.60]，P=0.0004，I²=65%），两剂量均增加高钾血症比例（50 mg：RR 6.55，95%CI [1.53,28.08]，P=0.01，I²=0%；100 mg：RR 7.00，95%CI [1.93,25.42]，P=0.003，I²=0%）。lorundrostat 100 mg增加低钠血症风险（RR 2.48，95%CI [1.38,4.47]，P=0.002，I²=1%），50 mg未显著增加（RR 1.79，95%CI [1.00,3.22]，P=0.05，I²=0%）。

3.5 血压变化：试验结束时，lorundrostat两剂量均比安慰剂更多降低诊室收缩压（50 mg：MD ?11.11 mm Hg，95%CI [?15.01,?7.20]，P<0.00001，I²=0%；100 mg：MD ?8.09 mm Hg，95%CI [?12.16,?4.01]，P=0.0001，I²=0%）。lorundrostat 50 mg更多降低诊室舒张压（MD ?3.87 mm Hg，95%CI [?6.11,?1.63]，P=0.0007，I²=0%），100 mg无显著诊室舒张压降幅（MD ?4.02 mm Hg，95%CI [?8.21,0.16]，P=0.06，I²=0%）。lorundrostat 100 mg显著降平均24小时动态收缩压（MD ?7.18 mm Hg，95%CI [?11.24,?3.11]，P=0.0005，I²=0%），50 mg无此效应（MD ?4.93 mm Hg，95%CI [?11.74,1.87]，P=0.16，I²=58%）。lorundrostat 50 mg更多受试者达标收缩压目标（RR 1.90，95%CI [1.56,2.31]，P<0.00001，I²=0%）。

讨论部分总结：本SR/MA是首个专门基于RCT证据评价lorundrostat在未控制HTN患者中安全性与有效性的研究。结果显示选择性醛固酮合酶(aldosterone synthase)抑制剂lorundrostat能有效降压，尤其诊室收缩压，在标准降压治疗控制不佳者中有意义；50 mg对诊室收缩压降幅更明显，100 mg对24小时动态收缩压有显著降幅而50 mg无，提示动态血压降低可能存在剂量?效应关系，但诊室舒张压仅50 mg显著降低、100 mg无统计差异，可能与基线舒张压较低或样本变异有关。疗效与盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)相似，但lorundrostat直接抑制醛固酮合成且不影响皮质醇，避免了MRA的抗雄激素副作用，可作为MRA不耐受者的新选择。安全性方面，lorundrostat增加任何AE和症状性低血压风险，反映其利钠与血管扩张作用，但严重AE无显著增加，短期风险?获益可接受。需注意血清钾升高、eGFR下降（尤100 mg）及低钠血症（100 mg）风险，与RAAS抑制类药物已知问题一致，加之受试者几乎均用噻嗪类利尿剂可能加剧低钠与容量收缩；因此治疗期间应常规监测电解质与肾功能。临床意义上，lorundrostat为醛固酮驱动病理生理的未控制或RH患者提供新选项，但须个体化选择、监测钾与eGFR，尤其合并CKD或糖尿病者需谨慎。本分析优势在于纳入研究偏倚低、多数结局异质性低、采用自动化与动态血压读数减少白大衣效应；局限是RCT数量少、样本不大，无法做亚组（年龄、性别、种族、合并症），随访仅6–12周不能反映长期疗效不良趋势，且全部为行业赞助、无个体患者数据深度分析。未来需要独立、大规模、长随访、人群多样的RCT确认发现并评估远期肾脏与心血管结局。结论部分翻译：综上所述，lorundrostat在未控制HTN中显示出显著降压有效性和尚可的短期安全性，作为新型治疗选项有前景，但使用时需谨慎患者选择与监测；仍需更长随访、更广泛代表性研究来确定其在治疗路径中的地位。