《Medicine》：Association of antihypertensive drugs, intestinal ischemia, and breast diseases: A drug-target Mendelian Randomization study
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高血压和乳腺疾病均造成显著的社会负担。然而，抗高血压药物使用与乳腺癌之间的相关性仍存在争议。研究人员旨在确定它们之间的潜在关联并探索其可能机制。研究人员利用乳腺疾病患者血液中的表达数量性状位点（expression quantitative trait loc
高血压和乳腺疾病均造成显著的社会负担。然而，抗高血压药物使用与乳腺癌之间的相关性仍存在争议。研究人员旨在确定它们之间的潜在关联并探索其可能机制。研究人员利用乳腺疾病患者血液中的表达数量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTL）数据，进行了基于汇总数据的孟德尔随机化（summary data-based Mendelian Randomization, SMR）分析。随后，研究人员使用与血压相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNPs）作为工具变量（instrumental variables, IVs）进行药物靶点孟德尔随机化（drug-targeting Mendelian Randomization, MR）分析。为得到可靠结果，进行了错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，并进行共定位分析以明确共享的基因变异。采用中介MR方法探究该关联中涉及的机制通路。结合SMR分析和药物靶点MR分析的结果，在SLC12A2基因位点内，袢利尿剂加重了总体乳腺癌（OR_SMR = 0.842, 95% CI_SMR: 0.778–0.911, P_SMR_FDR = 0.008）和雌激素受体阳性乳腺癌（ER+乳腺癌）（OR_SMR = 0.854, 95% CI_SMR: 0.778–0.937, P_SMR_FDR = 0.008）。共定位分析显示，靶向SLC12A2的药物与乳腺癌共享一个共同的变异位点。中介分析表明，在SLC12A2基因位点，与肠缺血相关的通路介导了总体乳腺癌风险总效应的73.711%。抗高血压药物在SLC12A2基因内增加了总体乳腺癌和ER+乳腺癌的风险。而总体乳腺癌风险可能源于肠缺血。鉴于抗高血压药物的长期安全性，应重视服用袢利尿剂患者的乳腺癌预防和早期检测。
**论文解读文章**
**研究背景**
高血压和乳腺疾病（包括乳腺癌、良性乳腺肿瘤、炎性乳腺疾病和乳腺囊肿）均为高发疾病，对女性健康构成严重威胁。全球范围内，2010-2019年间新发乳腺癌病例约226万，位居女性癌症发病率第二位，每年导致约68万人死亡。高血压患病率同样居高不下，2021-2023年间约47.7%的成年人患有高血压。高血压与癌症之间的关联已有报道，可能通过系统性炎症过程、细胞因子调节及肿瘤微环境改变而促进癌症发生。然而，抗高血压药物（如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）、钙通道阻滞剂（CCBs）、β受体阻滞剂（BBs）、利尿剂等）使用与乳腺癌风险之间的关系仍存在争议。部分观察性研究提示ACEIs和ARBs可降低乳腺癌风险，而CCBs、BBs和利尿剂可能增加风险；另一些研究则显示无显著关联。此外，慢性肠缺血患者中高血压比例高达57.9%，肠缺血可导致肠道屏障损伤、肠道菌群失衡，进而促进恶性肿瘤和炎症性疾病的发生。然而，现有研究主要基于观察性设计，易受混杂偏倚、反向因果、测量误差等限制，且临床药物试验受资金和伦理制约，难以提供稳健的因果证据。因此，亟需利用更先进的方法（如药物靶点孟德尔随机化（MR））来阐明抗高血压药物与乳腺疾病之间的因果关系及潜在机制。
**研究人员开展的研究**
本研究发表于《Medicine》，采用药物靶点MR框架，结合汇总数据孟德尔随机化（SMR）分析、双样本MR分析、共定位分析和中介MR分析，系统评估了14类抗高血压药物（包括ACEIs、ARBs、BBs、二氢吡啶类、非二氢吡啶类、噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、保钾利尿剂、肾素抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、α-1阻断剂、中枢作用药物、血管扩张剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）对4种乳腺疾病（良性乳腺肿瘤、炎性乳腺疾病、乳腺囊肿、乳腺癌）的因果效应。研究利用欧洲人群全基因组关联研究（GWAS）汇总数据和表达数量性状位点（eQTL）数据，以血压相关单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs），并纳入肠缺血作为中介变量。主要结论：袢利尿剂通过抑制SLC12A2基因表达，增加了总体乳腺癌和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的风险，且该效应部分由肠缺血介导；其他抗高血压药物与良性乳腺肿瘤、炎性乳腺疾病、乳腺囊肿无直接因果关联。这一发现提示临床应关注长期服用袢利尿剂患者的乳腺癌筛查和预防。
**主要关键技术方法**
1. **药物靶点确定**：通过DrugBank和ChEMBL数据库鉴定14类抗高血压药物的共享基因靶点，并利用NCBI Gene数据库获取基因详情。
2. **数据来源**：血压数据来自UK Biobank和国际血压联盟（757,601欧洲个体）；eQTL数据来自eQTLGen联盟（31,684血样，16,987基因）；乳腺癌汇总数据来自乳腺癌协会联盟（BCAC，整合GWAS meta分析、iCOGS和Oncoarray）；其他乳腺疾病数据来自FinnGen研究和UK Biobank。所有参与者均为欧洲血统，暴露与结局数据集无重叠。
3. **SMR分析**：基于血液eQTL汇总数据，评估基因表达与乳腺疾病的关联，并采用HEIDI方法检测水平多效性。
4. **双样本MR分析**：以收缩压（SBP）和舒张压（DBP）作为暴露，乳腺疾病作为结局，筛选位于药物靶基因附近（1,000kb）的顺式SNPs作为IVs（P<5e-8，LD r2<0.001，F-statistic>10），主要使用逆方差加权（IVW）方法，辅以MR-Egger、加权中位数（WM）、加权模式进行敏感性分析，并进行FDR校正。
5. **共定位分析**：利用“coloc”包评估目标基因与结局疾病之间是否存在共享因果变异（PPH4≥0.8为高置信度）。
6. **中介MR分析**：以肠缺血为中介变量，采用两步中介分析计算SBP对乳腺癌的直接效应和间接效应（通过肠缺血），并使用delta法计算置信区间。
**研究结果**
**3.1. 以冠心病为阳性对照的有效抗高血压药物靶点鉴定**
以收缩压（SBP）为暴露、冠心病（CAD）为结局，经FDR校正后，从袢利尿剂（靶基因SLC12A1、SLC12A2）和β受体阻滞剂（靶基因ADRB1）中鉴定出3个有效靶点（OR>1，PFDR<0.050）。以舒张压（DBP）为暴露时，靶向CACNA1D和ADRB1的药物可降低CAD风险。
**3.2. 抗高血压药物靶点与乳腺疾病的关系（SMR分析）**
血液基因表达SMR分析显示，袢利尿剂通过抑制SLC12A2基因表达，显著增加总体乳腺癌风险（OR_SMR=0.842, 95% CI_SMR: 0.778–0.911, P_SMR_FDR=0.011）、ER+乳腺癌风险（OR_SMR=0.854, 95% CI_SMR: 0.778–0.937, P_SMR_FDR=0.011）和ER-乳腺癌风险（OR_SMR=0.819, 95% CI_SMR: 0.711–0.944, P_SMR_FDR=0.044）。所有结果P_HEIDI>0.05，排除水平多效性干扰。
**3.3. 遗传决定的抗高血压药物靶点对乳腺疾病的影响（双样本MR分析）**
以SBP为暴露，双样本MR分析进一步证实，袢利尿剂通过降低SBP并靶向SLC12A2，增加总体乳腺癌风险（OR=0.964, 95% CI: 0.937–0.992, P=0.012，FDR校正后P=0.036）、ER+乳腺癌风险（OR=0.957, 95% CI: 0.925–0.990, P=0.011，FDR校正后P=0.033）以及ER-乳腺癌风险（OR=0.948, 95% CI: 0.900–0.998, P=0.042）。以DBP为暴露时未发现显著关联。其他乳腺疾病（良性乳腺肿瘤、炎性乳腺疾病、乳腺囊肿）与抗高血压药物无直接因果关联。
**3.4. 共定位分析**
共定位分析支持SLC12A2基因表达与总体乳腺癌共享遗传变异（PPH4.abf=0.958），与ER+乳腺癌共享变异的证据较弱（PPH4.abf=0.612）。结果与SMR和MR分析一致，表明SLC12A2是袢利尿剂影响乳腺癌风险的关键基因。
**3.5. 中介分析**
两步中介MR分析显示，在SLC12A2基因位点内，肠缺血介导了SBP对总体乳腺癌效应的73.7%（95% CI: 0.129–1.345, P=0.016）。对于ER+乳腺癌，中介比例为54.2%，但置信区间较宽且无统计学显著性。因此，肠缺血是SLC12A2靶向药物与总体乳腺癌关联的部分中介因素。
**总结讨论与结论**
本研究通过药物靶点中介MR框架，结合共定位分析，全面评估了抗高血压药物与乳腺疾病的因果关联。主要发现：袢利尿剂（靶向SLC12A2基因）通过降低血压间接增加总体乳腺癌和ER+乳腺癌的风险，且该效应部分由肠缺血介导；其他抗高血压药物与良性乳腺肿瘤、炎性乳腺疾病、乳腺囊肿无显著关联。研究结论：抗高血压药物（尤其是袢利尿剂）在SLC12A2基因位点内增加乳腺癌风险，肠缺血在血压与总体乳腺癌关联中起中介作用。临床建议：对于长期使用袢利尿剂控制血压的患者，应加强乳腺癌预防和筛查意识。研究局限性包括：仅纳入欧洲人群，结论推广需谨慎；药物靶点MR反映的是终生累积效应而非短期干预，不否定短期使用安全性；缺乏体外或体内实验验证信号通路。优势在于：利用遗传工具变量减少混杂，结合多种MR方法增强稳健性，首次通过中介MR揭示肠缺血的中介角色，为药物重定位和机制探索提供依据。论文发表在《Medicine》。
