精神疾病对卒中亚型的因果效应：一项全蛋白质组孟德尔随机化及中介分析

《Medicine》：Causal effects of mental disorders on stroke subtypes: A proteome-wide Mendelian randomization and mediation analysis

　　

观察性研究已显示精神疾病与卒中存在关联，但其因果关系及潜在分子机制仍不清楚。为阐明此问题，研究人员采用双向双样本孟德尔随机化（Two-sample Mendelian Randomization, MR）分析，利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）汇总统计数据，评估7种主要精神疾病（精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、孤独症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍[ADHD]、阿尔茨海默病及帕金森病）对卒中亚型的因果效应。分析分为欧洲祖源的发现队列与验证队列，随后采用MRlap与荟萃分析（Meta-analysis）获得合并估计值。为探索潜在的循环蛋白中介因子，研究人员筛选了来自deCODE Genetics的4907个血浆顺式蛋白数量性状位点（cis-pQTLs），随后进行贝叶斯共定位（Bayesian co-localization）及两步MR中介分析。研究发现，ADHD与任何卒中（AS）、任何缺血性卒中（AIS）风险增加一致相关，尤其是大动脉粥样硬化性卒中（LAS；比值比[OR]＝1.455；95%置信区间[CI]：1.077–1.967）。中介因子筛选显示，ADHD的遗传易感性与循环基质金属肽酶-12（MMP12；β＝0.141，P＝.005）升高相关，而MMP12对AIS和LAS具有保护作用，可能使LAS风险降低7.5%。综上，本MR研究表明ADHD是缺血性卒中（尤其是LAS）的因果危险因素。 paradoxically，循环MMP12作为一种保护性中介因子，适度将该风险降低了7.5%。这些发现需在未来的实验与队列研究中进一步验证。

论文解读：精神疾病对卒中亚型的因果效应研究

研究背景与意义

卒中是全球死亡和残疾的主要病因，分为出血性卒中和缺血性卒中（IS），其中IS又按TOAST分型分为大动脉粥样硬化性卒中（LAS）、心源性脑栓塞性卒中（CES）、小血管闭塞性卒中（SVS）等。传统危险因素外，精神疾病日益被视为卒中潜在风险因子，但既往观察性研究受混杂因素干扰，因果关联不明。本文发表于《Medicine》，研究人员开展了一项全蛋白质组孟德尔随机化（MR）及中介分析，旨在明确7种主要精神疾病（精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、孤独症谱系障碍、ADHD、阿尔茨海默病、帕金森病）对卒中亚型的因果效应，并探索循环血浆蛋白的中介机制。

主要关键技术方法

研究人员设计了双向双样本MR分析。暴露为7种精神疾病的GWAS汇总数据，结局为MEGASTROKE联盟的卒中亚型数据，均限欧洲祖源，分发现队列与验证队列。工具变量（IVs）选取显著SNP（P＜5×10??，部分松弛），进行LD clumping（r2＜0.001）与F统计量＞10过滤。主要MR方法为逆方差加权（IVW），辅以MR-Egger、MR-PRESSO评估水平多效性与异质性。为校正样本重叠偏差，采用MRlap结合交叉性状LD得分回归校正。中介分析筛选deCODE Genetics的4907个血浆cis-pQTLs，通过两步MR分解总效应，贝叶斯共定位（coloc包，PP.H4＞0.7）确认共享因果变异，Steiger滤波排除反向因果，最后用METAL进行GWAS荟萃分析验证。

研究结果

3.1 ADHD增加卒中风险，而AD是CES的保护因子

在发现与验证队列中，ADHD遗传易感性与AS、AIS及LAS风险升高一致相关。发现队列中，ADHD升高AS（OR=1.146）、AIS（OR=1.146）、LAS（OR=1.424）风险；验证队列中效应更显著（AS: OR=1.370；AIS: OR=1.341；LAS: OR=2.421）。相反，阿尔茨海默病（AD）对CES显示一致保护效应（发现队列OR=0.590；验证OR=0.917）。敏感性分析显示无显著异质性与多效性，留一法验证稳健。

3.2 SVS是ASD的危险因子

双向MR显示，小血管闭塞性卒中（SVS）遗传易感性与孤独症谱系障碍（ASD）风险升高相关（发现队列OR=1.100；验证OR=1.010），敏感性分析支持其稳健性。

3.3 MRlap校正确认ADHD-卒中关联的稳健性

应用MRlap校正样本重叠偏差后，AD对CES的保护及SVS对ASD的促进效应不再显著，而ADHD对卒中亚型的损害效应依然显著，支持其因果稳健性。

3.4 荟萃分析估算ADHD对卒中亚型的影响

整合Demontis等外部ADHD数据集后，随机效应荟萃分析给出合并估计：ADHD升高AS（OR=1.142）、AIS（OR=1.142）及LAS（OR=1.455, 95%CI: 1.077–1.967）风险，LAS效应最强。与出血性卒中（HS）无显著关联，提示ADHD的卒中风险主要由缺血事件驱动。

3.5 与AIS和LAS相关的血浆蛋白筛选

研究人员用FDR校正MR筛选4907个cis-pQTLs，鉴定88个AIS相关及63个LAS相关蛋白；贝叶斯共定位确认13个AIS共享变异蛋白及7个LAS共享变异蛋白，其中6个重叠（如MMP12、MET、IGF1R等）。

3.6 Steiger滤波分析无反向因果

对共定位蛋白的Steiger滤波显示，所有IVs的R2对蛋白-卒中方向更高，支持蛋白→卒中的因果指向。

3.7 MMP12作为ADHD-IS关联的防护性中介

两步MR显示，循环MMP12是主要显著保护性中介：ADHD遗传易感性升高血浆MMP12（β=0.141, P=.005），而MMP12降低AIS与LAS风险。在发现、验证及外部数据集中，MMP12分别使AIS风险中介降低约6.39%、LAS降低约7.54%。GWAS荟萃分析合并ADHD数据后，MMP12介导比例约为7.5%。

讨论与结论总结

讨论部分指出，ADHD不仅是神经发育障碍，更是独立脑血管风险表型，其遗传易感性可能通过长期代谢失调（高脂高糖偏好、血脂异常）及慢性低度炎症（IL-1家族、IL-6、TNF-α等）促进大动脉内皮损伤与粥样硬化。LAS风险升高最显著，契合动脉粥样硬化缓慢进展的血管重塑逻辑。MMP12传统被视为斑块不稳定因子，但本研究及大型基因组证据表明，循环MMP12遗传预测水平对IS/LAS有保护作用，可能反映全身与局部病灶的生物学差异，或处于不同疾病阶段的反馈调节。7.5%的中介比例虽统计显著，但是小节点，提示ADHD→LAS通路上还有更主导的未明机制。

研究结论翻译

本研究提供稳健遗传证据：ADHD增加缺血性卒中（主要是LAS）风险。Paradoxically，循环MMP12被确定为保护性中介因子，适度将该风险降低7.5%。鉴于尚缺实验验证，这些发现需在后续实验与队列研究中确认。