复发/难治性大B细胞淋巴瘤中基线免疫细胞组成与CAR-T细胞扩增和存活的关联

《Journal of Translational Medicine》：Association of baseline immune cell composition with CAR-T cell expansion and survival in Relapsed/Refractory large B-Cell lymphoma

　　

摘要

背景

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中显示出显著疗效，但仍有约40–60%的患者未能获得持久缓解。CAR-T细胞扩增和持久性的患者间差异的机制尚未完全明了。在这项探索性研究中，我们初步探讨了基线外周血免疫亚群、CAR-T细胞扩增动力学与临床结果之间的关联。

方法

我们回顾性分析了33名接受CD19/CD22双特异性嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR2219）的R/R LBCL患者。通过流式细胞术分析外周血样本，并对CAR-T细胞的扩增情况进行纵向监测，利用基于组的轨迹建模（GBTM）将患者分为不同的扩增类型。通过Kaplan-Meier分析和Cox回归评估这些因素与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。其中22名患者在CAR-T输注后第28天开始接受tislelizumab（一种PD-1抑制剂）作为维持治疗（每3周静脉注射200毫克）。该治疗方案未作为前期治疗、过渡治疗或联合治疗使用，而是旨在增强CAR-T细胞在初始扩增阶段后的持久性。鉴于样本量较小（n=33）以及研究的探索性质，所有发现仅用于提出假设，需在大型前瞻性队列中进行验证。

结果

发现了两种不同的CAR-T细胞扩增轨迹：低扩增组（组1，n=18）和高扩增组（组2，n=15）。与组1相比，组2的扩增峰值更高（Cmax，p<0.001）、总暴露量更大（曲线下面积AUC，p<0.001），以及达到扩增峰值的时间更晚（Tmax，14天对比10天）。组2的基线幼稚T细胞（FDR调整后p=0.024）、辅助T细胞（FDR调整后p=0.006）和CD4/CD8比值（FDR调整后p=0.049）更高，而活化调节性T细胞（Tregs）较少（FDR调整后p=0.018）。较高的CD4/CD8比值与更长的PFS相关（HR 0.41，95% CI 0.17–0.73，p=0.047）。在探索性亚组分析中，接受PD-1抑制剂维持治疗的高基线PD-1表达患者表现出PFS延长的趋势，而未接受维持治疗的患者则没有这种趋势。这些基于假设的观察结果需要在更大规模的前瞻性队列中得到验证。

结论

基线免疫细胞组成可能与R/R LBCL患者的CAR-T细胞扩增和临床结果相关。探索性亚组分析表明，基线PD-1表达与PFS之间的关联方向可能因是否接受PD-1抑制剂维持治疗（在输注后第28天开始）而不同，尽管在任何亚组中均未达到统计学显著性。现有证据不支持将基线PD-1表达作为预测生物标志物用于临床实践，因此需要在前瞻性研究中进一步验证。

背景

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）中显示出显著疗效，但仍有约40–60%的患者未能获得持久缓解。CAR-T细胞扩增和持久性的患者间差异的机制尚未完全明了。在这项探索性研究中，我们初步探讨了基线外周血免疫亚群、CAR-T细胞扩增动力学与临床结果之间的关联。

方法

我们回顾性分析了33名接受CD19/CD22双特异性嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR2219）的R/R LBCL患者。通过流式细胞术分析外周血样本，并对CAR-T细胞的扩增情况进行纵向监测，利用基于组的轨迹建模（GBTM）将患者分为不同的扩增类型。通过Kaplan-Meier分析和Cox回归评估这些因素与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。其中22名患者在CAR-T输注后第28天开始接受tislelizumab（一种PD-1抑制剂）作为维持治疗（每3周静脉注射200毫克）。该治疗方案未作为前期治疗、过渡治疗或联合治疗使用，而是旨在增强CAR-T细胞在初始扩增阶段后的持久性。鉴于样本量较小（n=33）以及研究的探索性质，所有发现仅用于提出假设，需在大型前瞻性队列中进行验证。

结果

发现了两种不同的CAR-T细胞扩增轨迹：低扩增组（组1，n=18）和高扩增组（组2，n=15）。与组1相比，组2的扩增峰值更高（Cmax，p<0.001）、总暴露量更大（曲线下面积AUC，p<0.001），以及达到扩增峰值的时间更晚（Tmax，14天对比10天）。组2的基线幼稚T细胞（FDR调整后p=0.024）、辅助T细胞（FDR调整后p=0.006）和CD4/CD8比值（FDR调整后p=0.049）更高，而活化调节性T细胞（Tregs）较少（FDR调整后p=0.018）。较高的CD4/CD8比值与更长的PFS相关（HR 0.41，95% CI 0.17–0.73，p=0.047）。在探索性亚组分析中，接受PD-1抑制剂维持治疗的高基线PD-1表达患者表现出PFS延长的趋势，而未接受维持治疗的患者则没有这种趋势。这些基于假设的观察结果需要在更大规模的前瞻性队列中得到验证。

结论

基线免疫细胞组成可能与R/R LBCL患者的CAR-T细胞扩增和临床结果相关。探索性亚组分析表明，基线PD-1表达与PFS之间的关联方向可能因是否接受PD-1抑制剂维持治疗（在输注后第28天开始）而不同，尽管在任何亚组中均未达到统计学显著性。现有证据不支持将基线PD-1表达作为预测生物标志物用于临床实践，因此需要在前瞻性研究中进一步验证。