铜-EGCG纳米反应器协同发挥双重代谢作用并诱导自我放大的铜死亡（cuproptosis），用于免疫原性前列腺癌的治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Copper-EGCG nanoreactor orchestrates dual-metabolic assault and self-amplified cuproptosis for immunogenic prostate cancer therapy

摘要

背景

前列腺癌（PCa）的特点是对过度激活的三羧酸（TCA）循环具有独特的代谢依赖性，这使得它容易受到铜依赖性的细胞死亡方式——铜凋亡（cuproptosis）的影响。然而，肿瘤细胞的代谢可塑性使它们能够通过补偿性糖酵解来逃避单一途径的抑制，从而限制了基于铜的疗法的效果。因此，迫切需要开发能够协调双重代谢阻断的集成纳米平台，以克服这种治疗抵抗性。

结果

在这里，我们设计了一种自组装的铜-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）纳米反应器（Cu-EQ NP），旨在执行同步的双重代谢攻击。Cu-EQ NPs利用肿瘤微环境释放铜离子，触发依赖TCA的铜凋亡，同时EGCG成分抑制关键的糖酵解酶，防止代谢逃逸。从机制上讲，这种杀伤作用通过EGCG-醌介导的谷胱甘肽（GSH）耗竭和ATP酶铜转运蛋白β（ATP7B）外排泵的下调而自我放大，导致细胞内铜的不可逆积累。此外，我们证明这种代谢崩溃具有高度的免疫原性。在共基因型RM-1小鼠模型中，Cu-EQ NP诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）释放了损伤相关分子模式（DAMPs），成功改变了免疫学上“冷”的肿瘤微环境。这种重塑表现为树突状细胞成熟度的提高、M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化以及细胞毒性CD8+ T细胞的强烈浸润，从而实现了显著的肿瘤消退。

结论

Cu-EQ纳米反应器代表了一种精准纳米医学策略，它将前列腺癌的特定代谢脆弱性转化为致命弱点。通过结合双重代谢干扰和强大的免疫激活，该平台为克服晚期前列腺癌的耐药性提供了有前景的治疗范式。

图形摘要

此图像的替代文本可能是使用AI生成的。

背景

前列腺癌（PCa）的特点是对过度激活的三羧酸（TCA）循环具有独特的代谢依赖性，这使得它容易受到铜依赖性的细胞死亡方式——铜凋亡（cuproptosis）的影响。然而，肿瘤细胞的代谢可塑性使它们能够通过补偿性糖酵解来逃避单一途径的抑制，从而限制了基于铜的疗法的效果。因此，迫切需要开发能够协调双重代谢阻断的集成纳米平台，以克服这种治疗抵抗性。

结果

在这里，我们设计了一种自组装的铜-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）纳米反应器（Cu-EQ NP），旨在执行同步的双重代谢攻击。Cu-EQ NPs利用肿瘤微环境释放铜离子，触发依赖TCA的铜凋亡，同时EGCG成分抑制关键的糖酵解酶，防止代谢逃逸。从机制上讲，这种杀伤作用通过EGCG-醌介导的谷胱甘肽（GSH）耗竭和ATP酶铜转运蛋白β（ATP7B）外排泵的下调而自我放大，导致细胞内铜的不可逆积累。此外，我们证明这种代谢崩溃具有高度的免疫原性。在共基因型RM-1小鼠模型中，Cu-EQ NP诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）释放了损伤相关分子模式（DAMPs），成功改变了免疫学上“冷”的肿瘤微环境。这种重塑表现为树突状细胞成熟度的提高、M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化以及细胞毒性CD8+ T细胞的强烈浸润，从而实现了显著的肿瘤消退。

结论

Cu-EQ纳米反应器代表了一种精准纳米医学策略，它将前列腺癌的特定代谢脆弱性转化为致命弱点。通过结合双重代谢干扰和强大的免疫激活，该平台为克服晚期前列腺癌的耐药性提供了有前景的治疗范式。

图形摘要

此图像的替代文本可能是使用AI生成的。