《Diabetes Therapy》：Improving Precision Diagnosis and Treatment of Diabetes in Low-Resource Settings in Africa Through Structured Clinical Phenotyping: A Narrative Review
精准糖尿病治疗（precision diabetes care）是一种不断发展的循证、个性化方法，利用个体的临床、代谢和遗传数据将其准确划分为不同的亚组，并量身定制糖尿病的预防、治疗和监测策略。研究人员建议，基因组学数据、高级生物标志物检测以及人工智能驱动的诊断技术已改善了高收入国家的精准糖尿病治疗，实现了糖尿病亚型的准确识别和靶向治疗。尽管非洲地区糖尿病负担日益加重、未诊断病例比例高，且不断出现非洲糖尿病非典型表现的证据，但此类精准糖尿病治疗进展在许多低资源环境中仍无法获得，直接影响治疗效果。为改善非洲低资源环境中的精准糖尿病治疗，研究人员建议采用基于常规收集临床特征的结构化临床表型分析方法。在本综述中，研究人员探讨了如何结合使用容易获取的临床特征——如诊断年龄、体重指数（body mass index, BMI）、临床表现、糖尿病家族史和共存疾病——来帮助非洲的医疗卫生专业人员准确诊断和治疗不同的糖尿病亚型。通过采用务实的结构化临床表型分析方法，非洲医疗系统能够提供针对地区特点的、经济高效的精准糖尿病治疗，而无需过度依赖高级实验室检测和数字技术。
**引言**
非洲糖尿病的负担与国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）第11版糖尿病地图集的数据一致，非洲约有2500万成人患有糖尿病，年龄标准化患病率为5%（在IDF各区域中最低），但预计到2050年将增长142%至6000万。非洲未诊断糖尿病的比例最高，达1780万成人，患病率72.6%，这增加了糖尿病并发症和过早死亡的风险。
**非洲糖尿病的表现形式**
新兴数据和临床观察显示非洲糖尿病表现存在显著异质性。总体而言，与高收入国家黑人糖尿病患者相比，非洲黑人早发糖尿病（约早10年）且BMI更低。此外，在糖尿病诊断时，其糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA1c）浓度更高，胰岛β细胞功能障碍更显著，表现为空腹或刺激后C肽水平和胰岛素生成指数等胰岛β细胞功能标志物更低。
多种非典型糖尿病亚型在非洲黑人人群中广泛存在，包括酮症倾向性糖尿病（ketosis-prone diabetes, KPD）、纤维钙化性胰腺糖尿病（fibrocalculous pancreatic diabetes, FCPD）、营养不良相关性糖尿病（malnutrition-related diabetes, MRD）以及非肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes in individuals without overweight or obesity, NOW-T2D）。IDF最近将MRD认定为5型糖尿病。这些亚型均不适用于传统的1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）分类。
近期，一种新型非自身免疫性胰岛素缺乏性糖尿病亚型在既往诊断为T1D的非洲黑人儿童和青少年中被发现。该亚型与经典自身免疫性T1D表型不同，特征为胰岛自身抗体阴性、T1D遗传风险评分（genetic risk score, GRS）中位数较低、严重胰岛素缺乏（虽随机C肽浓度高于T1D但低于经典T2D）、男女比例均衡以及父母糖尿病史频率高。单基因糖尿病由单基因突变引起，易被误诊为T1D或T2D。尽管非洲黑人单基因糖尿病的稳健观察性研究稀缺，但高收入国家数据显示该病占所有儿童和成人糖尿病的2.5%–6.5%，需要桑格测序或下一代测序技术进行分子诊断，而这些技术在非洲大多数临床机构中基本缺如。
这种异质性凸显了非洲医疗卫生专业人员面临的临床挑战。尽管存在多种糖尿病亚型，但大多数临床机构仍继续使用传统的"一刀切"糖尿病治疗模式，未考虑个体遗传构成、性别或外部环境因素的差异，导致治疗选择不当，增加不良事件和糖尿病并发症风险。
**精准糖尿病治疗的当前视角**
精准医学是一种当代循证医学，考虑遗传构成、外部环境和生活方式的个体差异，以提供个性化的疾病诊断、治疗、预测、监测和预防。精准糖尿病治疗针对糖尿病的异质性，倡导个体化、整体化管理而非传统的逐步"一刀切"方法，包括精准诊断、精准治疗、精准治疗学、精准监测和精准预后。
在高收入国家，精准诊断主要依靠基因组学数据（T1D和T2D遗传风险评分）、C肽和胰岛自身抗体检测、蛋白质组学和代谢组学、高级影像学检查、数据驱动聚类方法以及人工智能驱动的诊断技术。这些手段促进了多种糖尿病亚型的准确识别和亚分类，以及靶向治疗。
**改善非洲精准糖尿病治疗的理论基础**
非洲拥有54个国际公认的独立国家和约3000个不同族群，使用2000多种语言。作为人类摇篮，非洲具有全球最大的遗传异质性。这种在遗传研究中最缺乏代表性的人群中的高度遗传多样性，有望促进新型遗传变异的发现和非典型糖尿病亚型的表型分析。
除遗传异质性外，外部环境因素如内战、饥荒干旱、儿童期和成年期营养不良、热带感染（如疟疾）以及HIV、结核和人类疱疹病毒8型等传染病，在非洲多样化人群中糖尿病的差异化表现中发挥重要作用。遗传与环境因素及其对表观遗传学的密切相互作用，可能部分解释了越来越多不符合传统T1D和T2D分类的非典型糖尿病亚型的 prevalence 增加。因此，准确诊断和治疗这些亚型对于实现最佳治疗反应和降低不良事件及并发症风险至关重要。
大多数非洲临床机构缺乏用于提高诊断精度和治疗的先进检测手段，如遗传风险评分、C肽和胰岛自身抗体检测、高级影像学检查和数字健康技术，这直接影响了糖尿病治疗结局。
**方法**
研究人员检索了PubMed和Google Scholar，收集2000年至2026年1月间发表的关于糖尿病精准诊断和治疗的文献。使用的检索词包括"precision medicine"、"personalised medicine"、"precision diabetes care"等。由单一评审员独立进行标题和摘要的初步筛选。纳入标准包括横断面研究、回顾性研究、前瞻性队列研究、随机对照试验（randomised clinical trials, RCTs）、病例报告、病例系列、综述文章、社论、系统综述和荟萃分析，且报告了简单常规收集的临床特征（诊断年龄、BMI、临床表现和体征、共存疾病、糖尿病家族史）如何指导不同糖尿病亚型的精准诊断和治疗。通过数据库检索及参考文献手工核查，最终纳入38篇文章，其中综述19篇、前瞻性队列研究8篇、横断面研究6篇、RCTs 3篇、社论1篇、系统综述和荟萃分析1篇。
**讨论**
**ABC方法指导糖尿病的精准诊断**
研究人员提出结构化临床表型分析的"ABC方法"以改善非洲糖尿病的精准诊断和治疗，涵盖五项简单常规收集的临床特征：A—诊断年龄；B—BMI；C—临床表现和体征；共存疾病；糖尿病家族史。以下详述这些特征如何指导非洲低资源环境中的医疗卫生专业人员准确诊断和治疗常见糖尿病亚型。
**诊断年龄作为指导**
6个月以下婴儿出现急性高血糖和糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）可诊断为新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus, NDM），这是一种单基因糖尿病，由胰腺β细胞K
ATP通道亚单位编码基因（KCNJ11或ABCC8）的激活杂合突变引起，分为永久性NDM和暂时性NDM。6个月以上至30岁以下新发糖尿病可由经典自身免疫性T1D、青少年发病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young, MODY）、FCPD或MRD引起，这些亚型均与早发糖尿病相关。30岁以上成人新发糖尿病可能源于T2D（早发和晚发）、成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults, LADA）或KPD。与高收入国家白人群体相比，30岁以上非洲黑人经典自身免疫性T1D患病率较低。
**BMI作为指导**
BMI作为间接且简单的肥胖标志物，是指导精准诊断的关键临床特征。在缺乏非洲特异性BMI界值的情况下，采用WHO推荐的传统界值：<18.5 kg/m
2为体重过低，≥18.5–24.9 kg/m
2为正常体重，≥25 kg/m
2为超重或肥胖。
体重过低者的新发糖尿病可能由T1D、MRD、FCPD或T2D（诊断前严重体重下降）引起。正常BMI者需考虑T1D、MODY、FCPD（较小比例患者）和T2D（无共存胰岛素抵抗）。超重或肥胖者则可能为T2D（伴 prevalent 胰岛素抵抗）、LADA和KPD。
**临床表现和体征作为指导**
6个月以上儿童和成人出现DKA（低资源环境中基于严重高血糖>15 mmol/l、酮尿及典型症状体征如呕吐、腹痛和Kussmaul呼吸诊断），T1D、T2D-NOW和KPD为可能的鉴别诊断。严重高血糖伴低BMI<18.5 kg/m
2但无酮症酸中毒提示FCPD或MRD。黑棘皮症（颈部后方和腋窝皮肤色素沉着）体格检查提示胰岛素抵抗增加，常见于伴超重或肥胖的T2D和KPD。
新发糖尿病伴BMI<18 kg/m
2及营养不良和/或吸收不良综合征临床体征（皮肤和毛发改变、腮腺肿大、掌部色素沉着、萎缩性舌炎、口角炎、苍白和少肌症）者，考虑FCPD或MRD。
**共存疾病**
新发糖尿病伴Graves病、自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血和Addison病等自身免疫性疾病，提示经典自身免疫性T1D或LADA。这些自身免疫病属于自身免疫性多腺体综合征的一部分。此外，自身免疫性疾病家族史可能提示T1D。
阻塞性睡眠呼吸暂停和动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases, ASCVD）如冠心病、卒中和外周动脉疾病等合并症，在超重或肥胖相关T2D和KPD中更 prevalent，在刚诊断的FCPD、MRD和MODY中较少见。
年轻个体（<30岁）新发糖尿病伴先天性肾脏、泌尿道和子宫异常（如肾囊肿、肾发育不良、双角或单角子宫），应考虑肝细胞核因子-1-β（hepatocyte nuclear factor-1-beta, HNF1B）MODY或MODY-5，这种罕见的单基因糖尿病由HNF1B基因突变或缺失引起。
**糖尿病家族史作为指导**
strong的糖尿病家族史，尤其是一级亲属中有糖尿病史，提示T2D、KPD或MODY。MODY的特征是绘制家系图时可见多代早发糖尿病史，呈常染色体显性遗传模式。T1D、FCPD和MRD亚型与糖尿病家族史无显著关联。
**ABC方法的补充临床特征**
由于T1D和MODY发生于相同年龄组，诊断时高血糖的严重程度对鉴别两者很重要。与T1D相比，MODY个体诊断时常表现为轻中度高血糖（HbA1c<7.5%或58 mmol/mol）。
FCPD和MRD共享许多临床特征，包括营养不良史和体征、社会经济弱势地位、农村居住以及诊断时严重高血糖。胰腺影像学检查（腹部X线或超声，在非洲大多数低资源环境中均可获得）对鉴别这两种亚型至关重要。FCPD患者有胰腺内钙化和大导管扩张（主要累及主胰管）；MRD患者则无胰腺内钙化、导管扩张或发育不良的证据。
**ABC方法在精准治疗中的应用**
**诊断年龄作为治疗指导**
诊断年龄结合BMI和特定临床特征，是指导精准治疗的重要指标，尤其适用于疑似单基因糖尿病、T1D和T2D。
6个月以下婴儿的NDM初始需要胰岛素和液体替代治疗纠正DKA，稳定后可换用长期口服磺脲类药物治疗，该治疗方案已被证明可在>10年内维持最佳血糖控制。
6个月至30岁诊断且BMI<25 kg/m
2的儿童和青少年，T1D或MODY是最常见诊断。经典自身免疫性T1D因绝对胰岛素缺乏需早期启动胰岛素治疗，优选基础-餐时胰岛素方案（三餐前短效或速效胰岛素及睡前长效胰岛素）以模拟正常生理胰岛素分泌模式。
MODY的准确治疗取决于MODY类型。>80%遗传学诊断的MODY个体为葡萄糖激酶突变（GCK-MODY或MODY-2）、肝细胞核因子-1-α突变（HNF1A-MODY或MODY-3）或肝细胞核因子-4-α突变（HNF4A-MODY或MODY-1）。GCK-MODY为非进展性、轻度、无症状性高血糖，无需治疗（妊娠期可能除外）。HNF1A-MODY和HNF4A-MODY需低剂量磺脲类药物治疗以 sustained 最佳血糖控制。HNF1B-MODY或MODY-5（罕见MODY类型）的最佳治疗尚未明确，但可使用胰岛素治疗。
**BMI作为治疗指导**
BMI主要指导T2D的精准治疗，是将T2D患者分为非肥胖和超重或肥胖两个临床不同亚组的重要且广泛可用的人体测量指标。这两个亚组在潜在病理生理机制、心脏代谢风险特征和对降糖治疗的反应方面存在差异。
非肥胖T2D亚组BMI<25 kg/m
2，代谢综合征标志物较低，胰岛β细胞功能障碍是主要潜在病理生理缺陷。肥胖T2D亚组则代谢综合征患病率高，以胰岛素抵抗为主。
亚洲和白人群体的研究证据表明，非肥胖和肥胖T2D亚组对多种降糖治疗的反应不同。肥胖T2D个体对噻唑烷二酮类（thiazolidinediones, TZD）如吡格列酮的血糖降低更显著；但该肥胖亚组（BMI≥30 kg/m
2）伴高循环甘油三酯浓度者对二肽基肽酶IV抑制剂（dipeptidyl peptidase IV inhibitors, DPP-IVi）如西格列汀的治疗反应较差。DPP-IVi的这种更佳反应在亚洲T2D人群中也观察到。亚洲人与大多数非洲黑人人群相似，早发T2D、BMI较低且胰岛素抵抗较少。
ADOPT试验中，非肥胖男性对磺脲类治疗的长期HbA1c降低优于TZD；而肥胖女性对TZD的长期反应优于磺脲类。Jones等的研究发现，较低胰岛β细胞功能标志物如低空腹C肽浓度和严重胰岛素缺乏（空腹C肽≤0.25 nmol/l）与胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists）反应降低相关。低或正常BMI<25 kg/m
2在非洲黑人人群中常见，是T2D诊断时胰岛素缺乏的重要临床预测因子。在缺乏C肽检测的非洲大多数低收入环境中，低或正常BMI可用于指导新发糖尿病个体的早期胰岛素启动。
尽管二甲双胍主要作为T2D伴肥胖者的强效减重药物，但亚洲和白人群体的一些研究发现，该药在有或无肥胖的T2D个体中降糖效果相当。针对非洲黑人T2D人群中降糖治疗有效性和安全性的研究仍然有限，上述白人和亚洲人群研究能否直接应用于该人群尚待验证，亟需设计严谨的RCTs填补这一证据空白。
临床实践中，BMI有助于更广泛的心脏代谢风险评估。由于BMI与高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常和ASCVD等多种心血管危险因素 strong 相关，超重或肥胖表型的存在是联合二甲双胍使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂作为一线降糖治疗的强有力指征，因其具有 proven 的心肾保护效应和减重获益。
BMI还可用于预测特定降糖治疗的不良事件。例如，SGLT2i相关的不良事件正常血糖性DKA在非超重或肥胖个体中发生频率更高，使医疗卫生专业人员能够建议非肥胖患者警惕DKA的症状体征，如正常血糖水平下突发的无法解释腹痛、呕吐和腹泻。
**改善非洲精准糖尿病治疗：提出地区特异性策略**
在缺乏C肽和胰岛自身抗体检测、基因组学和蛋白质学等精准检测手段的情况下，基于基本临床特征的结构化临床表型分析为改善非洲低资源环境的精准糖尿病治疗奠定了坚实基础。因此，必须改进临床机构的电子病历系统以 capture 所有必要的基本临床数据。
将结构化临床表型分析整合到各级医疗的糖尿病护理中，对于非洲多样化糖尿病亚型的早期精准诊断和治疗至关重要。该策略旨在改善治疗结局并降低糖尿病并发症风险。实施后，需要开展设计良好的大规模研究以评估该结构化临床表型分析方法（ABC框架）在改善本地临床环境中糖尿病精准诊断和治疗方面的有效性、可接受性和可转化性。
需加强非洲本地实验室的技术能力以开展C肽和胰岛自身抗体等基本诊断检测，以准确诊断不同糖尿病亚型并降低使用不适当且昂贵糖尿病治疗的几率。这些检测在过去已变得更加经济且可获得。
为进一步发挥基因组学在非洲精准糖尿病治疗中的作用，需培养更多遗传学家并建立非洲遗传研究卓越中心，以开展 comprehensive 遗传研究和检测支持临床实践。可来自不同非洲国家的血样可运送至这些遗传卓越中心进行特定遗传检测，确保非综合征性和综合征性非典型糖尿病亚型的准确诊断。
由于大多数糖尿病精准治疗研究在亚洲和白人群体中开展，亟需在不同非洲人群中开展调查降糖药物疗效和安全性的 robust 临床试验，以提供针对非洲环境的实用解决方案。
此外，由于非典型糖尿病亚型在非洲黑人人群中高度 prevalent，需开展更多设计严谨的研究以全面 characterization 这些亚型的潜在病因和自然病程。这为发现新型潜在病理生理机制、诊断检测和准确治疗方法提供了独特机遇。
**结论**
精准糖尿病治疗是糖尿病护理中日益增长的范式，侧重于基于个体遗传构成、生活方式和外部环境的个性化诊断、治疗、预防和监测。在缺乏专门精准诊断检测的情况下，基于基本常规收集临床特征的结构化临床表型分析为改善非洲低收入环境中的精准诊断和治疗提供了有前景、经济高效且易于扩展的方法，为非洲未来先进的精准糖尿病治疗策略奠定了坚实基础。
