P97：通过靶向PLK1在急性髓系白血病中协同增强低甲基化疗法的效果 开放获取

《Cancer Research Communications》：p97 Inhibition Synergistically Enhances Hypomethylating Therapy Through Targeting of PLK1 in Acute Myeloid Leukemia Open Access

摘要

急性髓系白血病（AML）仍然以治疗耐药性、不良的遗传异质性和较差的长期生存率为特征，这突显了需要基于机制理解的疗法来利用核心的应激适应机制。Polo样激酶1（PLK1）是复制恢复和有丝分裂进程的关键调节因子，然而直接的PLK1抑制剂由于耐受性和靶点抑制不完全而受到限制。在这里，我们提出了一种临床可行的策略，通过结合抑制AAA+ ATP酶p97/含缬氨酸蛋白（VCP）和低甲基化剂decitabine（DAC）来功能性靶向PLK1。利用AML细胞系、原发性患者样本以及体内原位模型，我们证明了临床相关的p97抑制剂CB-5339能够诱导蛋白质毒性和复制应激，激活未折叠蛋白反应，并触发细胞凋亡。正式的协同作用分析表明，在药理学相关浓度下，CB-5339和DAC能够协同作用于不同分子亚型的AML细胞，包括FLT3-ITD+、KMT2A重排和TP53突变的AML细胞，从而降低细胞存活率。转录组学、生化和遗传学研究证实，PLK1的协同抑制是联合治疗的核心效应，将PLK1对应激的依赖转化为治疗上的脆弱性。与此机制一致的是，PLK1敲低能够模拟联合治疗的抗白血病效果，并增强对两种药物的敏感性。在体内实验中，CB-5339/DAC具有良好的耐受性，显著延长生存期，减少白血病负担，并抑制骨髓中的PLK1表达。综上所述，这些数据表明p97抑制是一种合理的方法，可以利用复制应激和蛋白质毒性来治疗AML，并为CB-5339与DAC在高风险疾病中的临床评估提供了强有力的依据。