综述：非小细胞肺癌（NSCLC）中抗生素与免疫疗法的相互作用：一项针对54,250名患者的系统评价和荟萃分析，涵盖三种治疗结果

《Cancer Treatment Reviews》：The antibiotic-immunotherapy interaction in NSCLC: a systematic review and meta-analysis of 54,250 patients across three outcomes

　　

迪米特里奥斯·斯蒂利亚纳基斯（Dimitrios Stylianakis）|瓦伦蒂娜·贝尔塔利亚（Valentina Bertaglia）|达里奥·桑吉奥洛（Dario Sangiolo）|毛罗·波达（Mauro Podda）|乔治·萨巴（Giorgio Saba）|伊奥annis·斯蒂利亚纳基斯（Ioannis Stylianakis）|内里娜·德纳罗（Nerina Denaro）|阿道夫·皮萨努（Adolfo Pisanu）|索菲亚·阿格拉克基（Sofia Agelaki）|马里奥·斯卡托齐（Mario Scartozzi）|西尔维娅·诺韦洛（Silvia Novello）|钦齐亚·索利纳斯（Cinzia Solinas）

希腊克里特岛赫拉克利翁市克里特大学医院及医学院

摘要

背景

大约20%至28%接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者同时接受了全身性抗生素治疗。这是否反映了真正的微生物组介导的药理相互作用，还是由于治疗指征的混淆，目前尚未明确。

方法

我们在PubMed、Scopus和CENTRAL数据库中搜索了2013年至2025年间关于NSCLC的研究，这些研究报道了抗生素暴露对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或客观反应率（ORR）的影响。进行了随机效应荟萃分析（meta-analysis），主要包括按研究设计、ICI类型、抗生素使用时机和治疗线进行的非预先指定的亚组分析，以及留一法（leave-one-out）分析、暴露窗口分析、敏感性分析和对异质性来源的荟萃回归分析。使用ROBINS-I和ROB 2方法评估了偏倚风险，并用GRADE标准对证据确定性进行了评级。

结果

共分析了41项研究，涉及54,250名患者，其中27.8%的患者接受了抗生素治疗。抗生素暴露与较差的总生存期（HR 1.47，95% CI 1.30–1.66；p < 0.00001；I2 = 79%）和无进展生存期（HR 1.32，95% CI 1.18–1.47；p < 0.00001；I2 = 65%）相关，但与客观反应率（OR 0.95，95% CI 0.67–1.35；p = 0.77；I2 = 88%）无关。随机对照试验（RCT）的事后估计结果不显著（OS HR 1.20，p = 0.07；PFS HR 1.09，p = 0.41；I2 = 0%），而观察性研究的估计结果更为显著，且受调整程度较低的影响较大。亚组分析、敏感性分析和荟萃回归分析表明，异质性主要由研究设计和治疗线解释。在未使用化疗的ICI治疗中，只有混合ICI方案对总生存期和无进展生存期具有显著影响。观察性结果的GRADE确定性非常低，基于RCT的估计结果的确定性也较低。

结论

现有的最强证据并不支持抗生素使用会降低NSCLC患者中ICI的疗效。观察性数据更倾向于表明存在混淆效应和暴露异质性，而非统一的药理相互作用，尽管不能排除特定情境下的生物学效应。

引言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。仅2022年就有250万新病例和180万死亡病例——其中非小细胞肺癌（NSCLC）占约85% [1]。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）从根本上改变了肺癌的预后。帕博利珠单抗（pembrolizumab）在PD-L1高表达的肺癌患者中确立了新的的一线治疗标准，将其进展风险降低了一半，并实现了31.9%的5年总生存率，这是首个此类一线NSCLC治疗方案取得的里程碑式成就；此外，将其加入铂类化疗后，无论PD-L1表达如何，死亡风险均降低了51% [2]、[3]、[4]。

随着ICIs成为NSCLC治疗的支柱，一个重要的但常被忽视的并发症出现了：大约20%至28%的ICI治疗患者在治疗期间接受了全身性抗生素治疗，主要是用于治疗呼吸道和泌尿系统感染 [5]。这一现象具有重要的生物学意义。

肠道微生物组是ICI疗效的直接调节因素 [6]。2018年同时发表的三篇《科学》（Science）论文表明，富集Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium物种可以预测并驱动抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）治疗的反应，而抗生素治疗会消除这种益处——这一效应可以通过补充Akkermansia muciniphila在实验中逆转 [7]、[8]、[9]。抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）治疗似乎特别依赖于微生物组：接受抗生素治疗或无菌处理的动物体内的肿瘤对CTLA-4阻断无反应 [10]，并且已经通过前瞻性研究验证了跨癌症的肠道微生物特征与ICI联合治疗的反应之间的关系 [11]。因此，临床问题在于：常规联合使用抗生素是否会损害接受ICIs治疗的NSCLC患者的预后。

尽管已有大量相关研究，但仍有一些基本问题尚未解决。目前尚不清楚观察到的抗生素暴露与生存率下降之间的关联是真正的药理效应，还是由于治疗指征的混淆，即病情更严重的患者更可能接受抗生素治疗，从而导致更差的预后。如果不按研究设计对证据进行分层分析，就无法解决这一问题。此外，尽管客观反应率作为衡量抗肿瘤活性的直接指标非常重要，但很少有研究将其与生存结果同时进行考察；如果微生物组紊乱确实会降低ICI的疗效，那么这种不良影响应该同时体现在反应率和生存率上。此外，不同ICI类别之间的潜在差异效应也尚未得到探索。最后，整个证据基础的确定性也尚未得到正式评估。

为了解决这些空白，我们对41项研究进行了系统回顾和荟萃分析，这些研究共涉及54,250名不可切除的III期或IV期NSCLC患者，评估了抗生素暴露与总生存期、无进展生存期和亚组客观反应率之间的关联。

章节片段

报告与方案

本系统回顾和荟萃分析遵循2020年系统回顾和荟萃分析的优先报告标准（PRISMA）[12]进行和报告。研究方案未在相关平台上预先发布。缺乏前瞻性方案注册是一个关键限制，因为它增加了事后决策的风险；因此，亚组分析（试验设计相关的除外）、敏感性分析和荟萃回归分析均未预先指定。

研究选择与特征

从PubMed（n = 254）、Scopus（n = 617）和CENTRAL（n = 15）中识别出的886条记录中，经过去重后剩余722条。经过标题/摘要筛选后，有41项研究符合全文审查标准：39项来自数据库，1项来自Google Scholar，1项来自参考文献筛选，主要的排除理由包括缺乏NSCLC特异性数据（n = 10）、未使用ICI（n = 6）或研究类型不相关（n = 1）（图1）。这41项研究包括[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]等。

讨论

三项发现定义了这项荟萃分析的结果。首先，观察性研究表明抗生素暴露与较差的总生存期和无进展生存期相关，但在RCT的事后分析中这两种关联均不存在——这些分析虽然提供了信息，但不构成明确的因果关系，因为抗生素暴露本身并非随机分配的，且试验人群通常比现实世界中的患者更健康、选择标准更严格（OS HR 1.20，p = 0.07；PFS HR 1.09，p = 0.41；I2 = 0%）。尽管基于RCT的分析具有优势，但……

结论

现有文献表明，抗生素暴露与接受ICIs治疗的NSCLC患者的总生存期和无进展生存期较差相关，而存在轻微偏倚的随机对照试验事后分析显示这两个指标的估计结果不显著。结合零假设的汇总ORR结果，这种模式更符合残留混淆效应，而非强烈且一致的药理相互作用，尽管现有证据尚不足以排除特定情况下的生物学效应。

CRediT声明

概念构思、方法学、数据整理、可视化、研究（文献筛选、数据提取和偏倚风险评估）、验证、初稿撰写、审稿与编辑、项目管理：D.S.；研究（文献筛选、数据提取和偏倚风险评估）、方法学、验证和审稿与编辑：V.B.；方法学、正式分析、软件应用、可视化和审稿与编辑：M.P.；研究：

出版同意

本研究未使用患者数据，因此无需获得患者同意。

数据可用性声明

本系统回顾和荟萃分析的所有支持数据均来自已发表的研究，可在文章及其补充材料中找到。提取的数据集（包括各研究特征、效应估计、偏倚风险评估和亚组数据）见表1、表2及补充表S1-S5。未访问或分析任何患者个体数据。

透明度声明

主要作者（DS）确认本手稿是对研究内容的真实、准确和透明的描述；未遗漏研究的任何重要方面；任何与计划不符（如有相关情况已记录）的内容均已说明。

CRediT作者贡献声明

迪米特里奥斯·斯蒂利亚纳基斯（Dimitrios Stylianakis）：概念构思、方法学、数据整理、可视化、研究、验证、初稿撰写、审稿与编辑。瓦伦蒂娜·贝尔塔利亚（Valentina Bertaglia）：研究、方法学、验证、审稿与编辑。达里奥·桑吉奥洛（Dario Sangiolo）：方法学、监督、审稿与编辑。毛罗·波达（Mauro Podda）：方法学、正式分析、软件应用、可视化、审稿与编辑。乔治·萨巴（Giorgio Saba）：审稿与编辑。伊奥annis：

伦理批准与参与同意

本研究无需使用人类受试者。

资金支持

本研究未获得公共部门、商业部门或非营利组织的任何特定资助。

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务利益/个人关系：[M.S.曾在Amgen、Merck、MSD、Daiichi Sankyo、AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、GlaxoSmithKline和Servier的顾问委员会和演讲者名单中任职，但这些与本研究无关。C.S.曾从Eli Lilly、Ipsen和Novartis获得旅行资助，以及来自Bayer的演讲费用，但这些也与本研究无关。其余作者均无此类利益关系。

致谢

不适用。