综述：circRNA在宫颈癌中的多重作用：从基本的致癌机制到临床应用前景

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Multiple roles of circRNAs in cervical cancer: from fundamental carcinogenic mechanisms to clinical application prospects

　　

苗霍|张海涛|闫华|洪琴|王伟

山西医科大学第二医院妇产科，中国山西省太原市五一路，030001

摘要

宫颈癌（CC）是全球威胁女性健康的第四大常见恶性肿瘤，其死亡率在女性恶性肿瘤中最高。由于宫颈癌筛查覆盖率不足，加之癌变过程、肿瘤复发和药物耐药的复杂性及个体差异，实现令人满意的治疗效果和预后仍然具有挑战性。因此，阐明宫颈癌的发病机制并开发新的诊断和治疗方法对全球女性健康至关重要。最新研究表明，环状RNA（circRNAs）与宫颈癌的进展密切相关。作为一类具有独特闭合环结构和高稳定性的非编码RNA（ncRNAs），circRNAs可通过多种分子机制发挥肿瘤抑制或致癌作用，这突显了它们作为诊断和预后生物标志物的潜力。本文综述了circRNAs的生物生成和功能；探讨了失调的circRNAs如何参与宫颈癌细胞中的增殖、侵袭、转移、细胞死亡、细胞代谢和药物耐药等生物学过程；评估了它们作为宫颈癌诊断和预后生物标志物的潜力；分析了当前研究中的挑战；并探讨了其临床治疗前景。

引言

宫颈癌（CC）是目前女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，在全球范围内，它是继乳腺癌、结直肠癌和肺癌之后导致癌症相关疾病的第四大原因。2022年的全球估计数据显示，新发病例约为66万例，死亡人数为35万例，这凸显了其重大的公共卫生影响。宫颈癌的发病率和死亡率存在显著地理差异，特别是在发展中国家。撒哈拉以南非洲、南美洲和东南亚等地区的发病率和死亡率较高，这可能与经济和环境条件较差有关。相比之下，北美、澳大利亚/新西兰和西亚地区的宫颈癌发病率和死亡率相对较低（Bray等人，2024年）。

宫颈癌是一种可以通过早期预防来控制的恶性肿瘤。其中，人乳头瘤病毒（HPV）感染是最重要的风险因素。流行病学证据表明，超过90%的宫颈癌病例与HPV感染有关，其中约70%与高风险型HPV（HR-HPV）16型和18型相关（de Sanjosé等人，2018年；Graham，2017年；Ye等人，2023年）。大多数HPV感染是无症状的，并且会在1-2年内被免疫系统清除。然而，只有1%的持续感染者可能会发展成癌前病变，最终发展为侵袭性宫颈癌。除了持续的HR-HPV感染外，其他风险因素还包括吸烟、长期使用口服避孕药（超过5年）以及性传播感染，如人类免疫缺陷病毒（HIV）和沙眼衣原体（Hillemanns等人，2016年）。然而，目前的宫颈癌筛查计划实施不足，疫苗接种覆盖率也不理想。此外，HPV感染的高发率与相对较低的宫颈癌发病率形成对比，共同给宫颈癌的预防和治疗带来了巨大的经济负担。因此，了解宫颈癌的发病机制并基于这些机制开发新的诊断和治疗方法仍然是当前研究的紧迫挑战。

环状RNA（circRNAs）是一类新兴的内源性ncRNAs。与线性RNA不同，circRNAs具有共价闭合的环状结构，缺乏末端5'帽和poly(A)尾，使其能够抵抗外切酶的降解。这一结构特征使它们在细胞质中稳定积累，并在包括唾液、血液和外泌体在内的多种人体组织和生物液体中保持一致的表达（Chen，2016年；Jeck等人，2013年；Meng等人，2017年）。RNA测序技术和生物信息学分析工具的进步逐渐阐明了circRNAs与人类疾病发病机制、关键调控途径及其在人类转录组中的功能意义之间的关系。这些进展使人们对circRNAs的结构和功能特征有了更深入的了解。大量研究表明，circRNAs在各种类型的癌细胞中广泛表达，并通过多种机制参与癌症发病过程，包括作为microRNA（miRNA）的“海绵”作用、与蛋白质和DNA相互作用以及编码功能性多肽，从而成为癌症生物学中独特的表观遗传调控因子（Dong等人，2017年）。此外，circRNAs作为早期癌症诊断和预后评估的生物标志物具有巨大潜力。它们作为治疗靶点的潜力也得到了越来越多的研究，为癌症治疗提供了新的途径。本文总结了circRNAs的分子特征及其在宫颈癌研究中的进展，并讨论了其在临床应用中的潜力。这些见解可能为理解circRNAs在宫颈癌进展中的机制及其未来的诊断和治疗应用提供创新视角。

章节片段

circRNAs的生物生成

1976年，Sanger等人首次发现了具有广泛自我互补性和碱基配对特性的单链共价闭合环状RNA分子——即circRNAs（Sanger等人，1976年）。circRNAs的生物生成通过经典的剪接体介导机制进行，并表现出细胞类型特异性（Ashwal-Fluss等人，2014年；Starke等人，2015年）。剪接是一种基本的基因调控过程，通过切除特定序列来产生成熟的线性mRNA分子。

circRNAs在HPV诱导的宫颈癌发病机制中的作用

包括乙型肝炎病毒（HBV）、HPV和Epstein–Barr病毒（EBV）在内的致癌病毒对全球健康造成了重大负担。截至2022年，据报道约有250万例由感染引起的癌症新发病例（Bray等人，2024年）。HPV是最常见的肿瘤相关病毒，与宫颈癌的发展有很强的病因学关联（de Martel等人，2020年）。这种DNA病毒主要通过其编码的E6和E7癌蛋白发挥致癌作用。

宫颈癌中的circRNA表达谱

circRNAs的表达在不同样本之间存在显著差异。这种异质性源于多种因素，包括不同的组织类型、疾病状态和体液类型，以及样本处理和检测方法上的差异。研究人员使用高通量测序、微阵列分析和生物信息学技术分析了宫颈癌组织。他们发现了宫颈癌组织与邻近正常组织之间差异表达的circRNAs（Wang等人）

circRNAs在宫颈癌中的功能和机制

癌症的发病机制涉及多种生物学过程，包括细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡、淋巴管生成和细胞代谢。作为一类新兴的小型非编码RNA，circRNAs在癌细胞中表现出异常的组织特异性表达模式。circRNAs可以通过四种主要机制发挥致癌或肿瘤抑制作用：作为ceRNAs、与RNA结合蛋白（RBP）相互作用、编码蛋白质以及调节母基因的转录。

circRNAs在宫颈癌中的预后潜力

尽管有许多早期检测方法和多种治疗选择降低了宫颈癌的发病率和死亡率，但复发性或晚期宫颈癌患者的临床结果和长期生存率仍然不令人满意。目前，远处转移和淋巴结转移导致的低生存率仍然是宫颈癌预后的主要挑战。因此，识别可靠的预后生物标志物和开发准确的预测模型具有重要意义。

circRNAs在宫颈癌中的诊断潜力

circRNAs具有高度的组织特异性和显著的结构性稳定性，其在不同组织学级别、病理阶段和转移状态的宫颈癌中的表达模式存在显著差异。它们在体液、组织和脱落的宫颈细胞中的可检测性使其成为有前景的非侵入性宫颈癌诊断生物标志物（Shi等人，2020年）。研究发现，与正常宫颈上皮相比，HSIL和CSCC组织中的circPOLD1表达逐渐上调

结论与未来展望

目前，研究人员通常使用高通量RNA测序和微阵列分析来识别和验证宫颈癌组织中差异表达的circRNAs，从而表征这种恶性肿瘤中的circRNA表达谱。然而，在扩展宫颈癌患者circRNA表达谱的范围和深度方面仍存在一些挑战。首先，尽管许多研究已经证实了癌组织和正常组织之间circRNA的表达差异，

数据收集方法

本文是一篇叙述性综述，不遵循系统综述的规范。为了全面覆盖该主题，我们在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了截至2026年1月的文献搜索。搜索词使用了布尔运算符，并包括了宫颈癌和circRNA的同义词和相关概念，如“circular RNA”、“circRNA”、“RNA, Circular”、“cervical cancer”和“uterine cervical neoplasms”。优先考虑了经过同行评审的文献

综述观点

本文全面总结了circRNAs在宫颈癌中的作用，包括它们的表达谱及其与HPV感染的相互作用。我们系统地阐述了circRNAs在宫颈癌进展中的作用，并讨论了circRNAs作为诊断和预后生物标志物以及治疗靶点的潜在临床应用。与大多数主要关注机制见解的综述不同，我们的工作强调了临床转化性，并批判性地讨论了相关的前景和挑战

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。

苗霍（第一作者）是中国山西医科大学的硕士研究生。她的研究重点是circRNAs在宫颈癌发病机制和进展中的作用及其临床转化潜力。