综述：女性家族性高胆固醇血症：跨生命周期的诊断、治疗与心血管结局

《Current Atherosclerosis Reports》：Familial Hypercholesterolemia in Women: Diagnosis, Treatment, and Cardiovascular Outcomes Across the Lifespan

家族性高胆固醇血症(familial hypercholemia, FH)是一种常见的单基因脂质代谢紊乱疾病，以终生升高的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和显著增加的动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)风险为特征。尽管FH的遗传患病率在两性之间并无差异，但女性FH患者在生命周期中面临独特的挑战，这些因素共同影响其心血管风险。本综述综合了关于女性FH病程轨迹的现有证据，重点关注女性生命周期中诊断、治疗和心血管结局方面的差异。当前证据凸显了FH护理中存在显著的性别差距。与男性相比，女性通常晚3–7年获得诊断，接受血脂降低治疗(lipid-lowering therapy, LLT)的可能性低26%，达到指南推荐的LDL-C目标的可能性低37%。生育期是一个主要的脆弱时期，由于LLT通常在备孕、妊娠和哺乳期间中断，每位女性平均损失2.3年的他汀类药物治疗时间。这些治疗缺口导致年轻女性FH患者的累积LDL-C负担 disproportionately greater than 男性。尽管绝经前女性FH患者的绝对ASCVD风险低于男性FH患者，但其相对于一般女性人群的超额风险超过了男性相应的劣势，且绝经后LDL-C和ASCVD风险均进一步升高。女性FH患者面临独特的诊断和治疗挑战，需要性别特异性的护理。改善女性FH护理的公平性需要早期诊断、适当的LLT强化、生育期的专门管理，以及扩大对妊娠期LLT安全性的研究，以减少累积LDL-C暴露和长期ASCVD负担。

女性家族性高胆固醇血症的LDL-C负担与诊断考量

女性FH患者的生理劣势始于临床识别之前。虽然FH自出生即存在，但未经治疗的女性FH患儿从出生至19岁起总胆固醇(total cholesterol, TC)和LDL-C水平即高于男性 counterparts。这一现象看似反直觉，因为一般人群中绝经前女性往往具有比男性更有利的血脂 profile，部分原因是内源性雌激素可增加肝脏LDL受体(LDL receptor, LDLR)表达，从而增强LDL-C清除。然而在FH中，这种效应似乎不足以抵消遗传性LDL-C代谢受损的程度。研究人员利用对438名19岁以下FH个体12年随访期间的重复LDL-C测量，证实合并治疗前后的LDL-C负担的性别差异随时间扩大。到19岁时，女性FH患者超过LDL-C负担阈值125 millimolar-years（与高ASCVD风险相关）的可能性是男性的两倍多。值得注意的是，所有女性到30岁时均已达到该阈值，而男性则需到40岁。FHSC登记处11,848名儿童和青少年FH患者的横断面数据同样显示，未经治疗的LDL-C浓度在4–10岁男女儿童中相似，但在青春期>()11岁左右青春期开始时出现分化，到17岁时女孩约高出0.7 mmol/L。斯洛文尼亚 universal FH筛查项目的数据也显示，约5–6岁的青春期前FH女童与男童之间LDL-C水平无显著差异。

在生育期累积大量LDL-C负担后，女性FH患者还面临额外的生殖期挑战。妊娠期间存在显著的生理性高脂血症，LDL-C增加30–50%。对于基线LDL-C即已较高的FH女性而言，妊娠晚期LDL-C浓度可能达到8-9 mmol/L或更高。这一时期尤为脆弱，因为循环血脂的生理性升高常与治疗中断 coincides，使女性暴露于长时间未控制的LDL-C浓度。此外，妊娠的生理应激可能导致血压升高和糖代谢异常，这些可能是未来高血压和糖尿病的先兆，从而额外促进动脉粥样硬化。

绝经后是女性FH的另一个关键时期。加拿大队列研究显示，绝经过渡期LDL-C总体升高12%，携带有FH致病变异的女性升高幅度(1.23 mmol/L)显著高于无变异者(0.39 mmol/L)。 FHSC登记处数据显示，50或55岁以上女性的LDL-C平均比男性高约0.6 mmol/L。这些发现提示绝经可能进一步加剧女性FH的累积LDL-C暴露并加速ASCVD风险。

尽管LDL-C负担早期即开始累积，女性FH患者确诊时间始终晚于男性，延迟约3–7年，甚至有研究报道长达11年。现有诊断标准如荷兰脂质临床网络(Dutch Lipid Clinic Network, DLCN)、Simon Broome登记处和MEDPED标准均未纳入性别或年龄特异性调整。基因检测可提供独立确诊，但全球可及性差异大。级联筛查一级亲属是识别新病例的最具成本效益策略，但女性诊断延迟 inherently 延迟了其子女和兄弟姐妹的筛查。

女性家族性高胆固醇血症的治疗策略

FH管理的目标是通过早期诊断、有效LDL-C降低和传统ASCVD危险因素管理来降低未来ASCVD风险。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society, EAS)指南建议，伴ASCVD或FH合并额外危险因素的高危患者LDL-C目标为<1.4 mmol/L，无ASCVD者为<1.8 mmol/L，同时较未治疗水平降低至少50%。尽管试验数据显示男女FH患者对LLT反应相似，但对跨越6个WHO区域的42,167名FH患者的分析显示，女性达到指南推荐LDL-C目标的可能性低37%，这更可能反映处方模式差异而非治疗反应差异。

他汀类药物仍是儿童和成人FH治疗的基石，高剂量强效方案可降低LDL-C 30–50%。儿童指南建议8–9岁左右启动他汀治疗，10岁起如未达标可加用依折麦布(ezetimibe)。依折麦布作为二线首选，可额外降低LDL-C 24%。需要更大降幅者，PCSK9抑制剂(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor)可降低杂合子FH(heterozygous FH, HeFH)LDL-C 57–67%，但纯合子FH(homozygous FH, HoFH)反应因残余LDLR活性而异。Evinacumab不依赖LDLR通路可降低LDL-C 47%，扩展了HoFH治疗选择。贝派地酸(bempedoic acid)可能适用于他汀不耐受者，尤其女性更常报告他汀相关肌肉症状(31% vs. 26%, p<0.01)。

meta分析显示，女性FH患者接受任何LLT的可能性比男性低26%，接受高强度他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂或联合治疗的可能性低30–34%，达到50% LDL-C降幅的可能性低22%，LDL-C<1.8 mmol/L的可能性低46%。

妊娠期管理更为复杂，多数LLT禁忌或不推荐。口服LLT如他汀、依折麦布和贝派地酸通常建议备孕前约一个月停用，PCSK9单克隆抗体需提前至少三个月，Inclisiran可能需提前9–12个月。FDA于2021年要求取消妊娠期他汀禁忌(X类)的长期警告，承认对极少数极高危患者获益可能超过风险，但仍建议多数孕妇停用他汀。欧洲药品管理局未作类似调整，仍将他汀列为妊娠期禁忌。目前妊娠期可选方案仅为脂蛋白分离术(lipoprotein apheresis)或胆汁酸螯合剂如考来烯胺(cholestyramine)或考来维仑(colesevelam)。脂蛋白分离术可有效降低LDL-C 60–70%，但价格昂贵、需多次有创操作、仅在专科中心开展，构成显著护理障碍。胆汁酸螯合剂可口服但降LDL-C效果 modest(15–20%)，且因胃肠道副作用耐受性差。

治疗时间损失后果严重。挪威和荷兰102名女性的研究显示，虽然妊娠相关他汀停用中位时间为2.3年，但部分女性停用长达14年，相当于损失20%的终生他汀治疗年数。综合考虑童年和确诊前未治疗年数，女性FH患者中位66.3%的终生时间未接受LLT。22%哺乳女性报告为重启他汀治疗而提前停止哺乳，86%表示需要更多关于FH背景下妊娠和哺乳的信息。最新综述的meta分析确认，妊娠期他汀暴露不增加先天性畸形风险(OR 1.03, 95% CI 0.89–1.18)，建议对已确诊ASCVD或HoFH的极高危女性，经共同决策后考虑第一 trimester 后继续他汀治疗。该综述同时强调FH女性妊娠期子痫前期风险增加，其本身与长期CVD风险相关。关于哺乳，产后6–12个月重新引入LLT是平衡累积LDL-C暴露与哺乳益处的 pragmatic 方法。但高质量前瞻性LLT妊娠期和哺乳期安全性数据仍有限，是迫切的研究需求。

除LDL-C外，传统危险因素如肥胖、2型糖尿病、高血压和吸烟进一步放大ASCVD风险。美国多中心782名FH患者研究中，高血压是两性早发ASCVD的更强预测因子，女性略高(OR 4.25 vs. 3.83)。FHSC 29,265名成人HeFH分析显示，全球男性超重更常见(42% vs. 30%)，女性肥胖略高(17.2% vs. 15.4%)。肥胖与CAD的关联两性相似，强调同等积极的体重管理必要性。肥胖与五倍较高的2型糖尿病 odds 相关，但调整年龄、BMI和LLT后女性糖尿病风险仍比男性低19%。

女性家族性高胆固醇血症的ASCVD负担

尽管男性LLT控制 seemingly 更好且治疗中断更少，FHSC超过42,000名成人数据显示，相比男性(中位年龄45岁)，女性(中位年龄48岁)CAD患病率约为其一半(12% vs. 21%)，早发CAD亦如此(7% vs. 15%)。巴西FH队列也显示男性 sex 独立与ASCVD相关(OR 2.67)。西班牙FH队列同样发现女性 sex 与老年心血管韧性独立相关。亚临床冠状动脉粥样硬化方面，女性各年龄段均低于男性，冠脉钙化积分零分更常见(48% vs. 35%)，CT血管造影无斑块比例更高(39% vs. 26%)。

然而，女性FH患者相对一般人群的超额心血管负担大于男性。英国Simon Broome登记处3,553名FH个体中，30–50岁女性标准化发病率比男性高50%，>50岁高33%。该登记处数据还显示，确诊ASCVD的FH男性超额冠脉死亡率比值随时间从1992年前4.83降至2008年后2.51，而女性相应值从7.23仅降至6.34，改善有限。挪威数据同样显示，相对一般人群的标准化死亡率男性为2.00，女性为3.03。这些数据共同表明，尽管男性FH患者保留更高的绝对事件率，但FH对女性相对一般人群的超额心血管风险更大。这种对女性的 disproportionate 影响可能驱动于其更高的累积LDL-C负担——与诊断延迟、降脂治疗强度不足、以及妊娠哺乳期治疗中断相关——所有这些都 minimize 了未患病女性本应享有的心血管保护。

未来方向

鉴于女性FH患者未治疗LDL-C高于男性、生殖期独特治疗挑战以及绝经后LDL-C进一步升高的证据，未来研究应优先发展性别和年龄特异性的FH诊断和管理方法。特别需要前瞻性研究评估青春期、妊娠、哺乳和绝经如何不仅影响LDL-C轨迹，还影响女性的ASCVD结局。此外，应更加重视改善基因检测的可及性，并 generate 妊娠期和哺乳期LLT的高质量安全性数据。

结论

女性FH患者经历独特的LDL-C暴露 lifespan 模式，受激素因素、治疗中断和诊断延迟共同塑造。尽管有效的LLT已可及，治疗强度差异和生殖年限制约可能导致女性FH患者相对一般人群的超额ASCVD risk disproportionately 升高。需要更加性别特异性和 lifespan-informed 的FH研究和护理方法，以改善女性FH患者的结局。