《The Journal of Nutrition》：Impact of a Prenatal Nutrition Package with Balanced Energy Supplementation on Gestational Weight Gain in Amhara, Ethiopia
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背景：次优的孕期体重增加（gestational weight gain，GWG）与不良妊娠结局相关；然而关于营养干预对低收入环境下GWG影响证据仍有限。目的：研究人员旨在检验包含平衡能量蛋白质（balanced energy-protein，BEP）补充的强
背景：次优的孕期体重增加（gestational weight gain，GWG）与不良妊娠结局相关；然而关于营养干预对低收入环境下GWG影响证据仍有限。目的：研究人员旨在检验包含平衡能量蛋白质（balanced energy-protein，BEP）补充的强化营养包（enhanced nutrition package，ENP）相较于常规照护对GWG的有效性。方法：研究人员在埃塞俄比亚农村阿姆哈拉地区孕周<24周的孕妇中开展一项实用性整群随机实效性研究。12个卫生中心被随机分配提供ENP（包括针对中上臂围（mid-upper arm circumference，MUAC）≤23 cm者每日BEP补充）或常规照护。研究人员从入组到晚期妊娠体重测量计算GWG和GWG速率（kg/周）。意向治疗（intention-to-treat，ITT）整群水平分析比较各研究组间GWG结局。主要分析限于获得第3 trimester体重者。次要剂量-反应分析在ENP组内检验BEP食用持续时间与GWG结局的关联。结果：共入组2392例妇女并随机化（ENP组1210例；常规照护组1189例），2170例随访至分娩。ENP组中37%符合BEP补充资格。ITT分析显示两组间GWG速率（差异=-0.006 kg/周；95%CI：-0.042，0.030）或观测GWG（差异=0.009 kg；95%CI：-0.687，0.706）无差异。在符合BEP资格妇女中，GWG结局组间也无差异（ΔGWG速率=0.006 kg/周；95%CI：-0.027，0.030；观测ΔGWG=0.201 kg；95%CI：-0.443，0.845）。在ENP组内剂量-反应分析中，食用BEP 61–90天和>90天的妇女相较于<30天者具有更高GWG速率（61–90天：0.46 kg/周，95%CI：0.003至0.090；>90天：0.059 kg/周，95%CI：0.018至0.099）和观测GWG（61–90天：0.895 kg，95%CI：0.004至1.786 kg；>90天：1.206 kg，95%CI：0.331，2.081）。结论：该实用性研究中ENP包（含BEP）相较于常规照护未改善GWG。产前较长持续时间BEP依从（至少60天）可能使营养不良妇女获益于GWG和GWG速率。临床试验注册号：ISRCTN15116516。
该研究发表于《The Journal of Nutrition》。研究背景方面，孕期体重增加（gestational weight gain，GWG）被广泛用作孕期母体营养充足性的指标，次优GWG（低于或高于美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）推荐）与不良母儿结局如低出生体重（low birth weight，LBW）、小于孕龄（small-for-gestational age，SGA）、早产等相关；既往Meta分析显示平衡能量蛋白质（balanced energy-protein，BEP）补充可增加GWG并改善出生结局，但这些证据多来自效力性随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），在低收入国家真实卫生系统环境下的实效性证据有限；此外既有Meta分析存在产品配方、语境异质性等局限。为此研究人员依托埃塞俄比亚阿姆哈拉地区开展的ENAT（Enhancing Nutrition and Antenatal Infection Treatment）整群随机实效性2×2析因试验，利用其数据专门分析强化营养包（enhanced nutrition package，ENP，含碘盐、强化铁叶酸（iron-folic acid，IFA）咨询、针对中上臂围（mid-upper arm circumference，MUAC）≤23 cm者每日微量营养素强化BEP）对GWG速率（kg/周）和观测GWG（kg）的影响，并探索BEP食用时长的剂量-反应关系。研究得出：在ITT分析中ENP未显著改善整体人群及MUAC≤23 cm亚组的GWG结局；但在ENP组内观察性剂量-反应分析显示BEP食用≥60天者GWG及速率显著高于<30天者；论文认为ENP未显现实效可能源于BEP依从中等（平均约71天，占 eligible days 52%）、入组时ENP组营养更差（基线不均衡）、COVID-19与局部动荡限制就医、宗教斋戒影响摄食、环境肠功能障碍（environmental enteric dysfunction，EED）等影响营养吸收与食欲；意义在于提供了低收入环境卫生系统整合BEP补充的真实世界证据，指出依从阈值（≥60天）潜在获益及未来需优化实施策略。
关键方法如下：研究设计为实用性开放标签2×2析因整群随机实效性试验，12个埃塞俄比亚阿姆哈拉农村卫生中心按1:1约束随机分至ENP组（提供ENP：每月碘盐、强化IFA咨询、MUAC≤23 cm者每日微量营养素强化BEP玉米大豆粉（Super Cereal）200 g含蛋白28 g、能量784 kcal）与常规照护组（按埃塞俄比亚卫生部指南提供权重监测、每日IFA）；个体妇女按区组随机分至强化感染管理包（enhanced infection management package，EIMP）或常规感染照护（分析时合并EIMP与否以评估ENP边际效应）；样本为孕周<24周、居住距卫生中心步行<2小时、单活胎者；主要分析为完整病例ITT整群水平分析（调整入组体重、孕周及不均衡基线协变量、随访时长，聚标准误于卫生中心），限有第3 trimester体重者；GWG为入组至末次第3 trimester体重差，GWG速率为GWG除以周数；敏感性分析用三水平线性混合模型插补缺失第3 trimester体重（固定效应含孕周二次、基线体重等，随机截距为卫生中心与个体、个体水平孕周随机斜率）；亚组分析按MUAC≤23 cm vs >23 cm、体质指数（body mass index，BMI）<18.5 vs ≥18.5分层；次要观察性剂量-反应分析在ENP内按BEP食用时长（≤30、31–60、61–90、≥91天）用线性回归（调整母龄、体重、BMI、教育、职业、入组孕周，聚于卫生中心）评估与GWG结局关联；符合方案分析限ENP组BEP≥60天且常规组IFA≥60天；敏感性GWG充足比（GWG adequacy ratio）计算限入组第1 trimester（孕周<13）者用IOM BMI别推荐期望GWG。
研究结果如下：
Effect of full ENP package vs. routine care on GWG：研究人员通过整群水平分析发现，全队列中ENP组GWG速率均值0.286 kg/周、观测GWG均值5.517 kg，常规组分别为0.302 kg/周、5.574 kg；调整后ENP与常规组差异GWG速率-0.006 kg/周（95%CI：-0.042，0.030），观测GWG 0.009 kg（95%CI：-0.687，0.706），均无统计学意义；敏感性含插补缺失第3 trimester体重后结论不变。
ENP impact in subset of Women with MUAC <23 cm targeted for BEP：在MUAC≤23 cm亚组（ENP组374例，常规组270例），ENP组GWG速率0.294 kg/周、观测GWG 5.708 kg，常规组0.297 kg/周、5.572 kg；调整后差异GWG速率0.006 kg/周（95%CI：-0.027，0.039），观测GWG 0.201 kg（95%CI：-0.443，0.845），无统计学意义；敏感性插补分析同样无效应。
ENP impact among subset of Women with MUAC <23 cm and >60 day BEP compliance：限定ENP组BEP>60天（169例）与常规组IFA>60天（99例），ENP组GWG速率0.304 kg/周、观测GWG 6.123 kg，常规组0.311 kg/周、5.720 kg；调整后差异GWG速率0.002 kg/周（95%CI：-0.031，0.037），观测GWG 0.111 kg（95%CI：-0.672，0.893），仍无统计学意义，但观测GWG点估计稍高。
Sub-Group Analysis：按基线BMI<18.5与≥18.5分层、MUAC>23 cm分层，ENP均未显示显著GWG速率或观测GWG改善；插补敏感性分析一致。
Dose-Response analysis within intervention arm: Duration of BEP consumption and GWG outcomes：在ENP组内MUAC≤23 cm妇女（331例），BEP食用时长分布≤30天34.3%、31–60天19.1%、61–90天18.3%、≥91天28.3%；调整混杂后，61–90天组GWG较≤30天组高0.895 kg（95%CI：0.004，1.786），GWG速率高0.046 kg/周（95%CI：0.003，0.090）；≥91天组GWG高1.206 kg（95%CI：0.331，2.081），GWG速率高0.059 kg/周（95%CI：0.018，0.099）；31–60天组与≤30天组无显著差异；趋势为BEP时长越长GWG及速率越高。
Effect of ENP vs. routine care on GWG adequacy ratio：限于第1 trimester入组且有基线体重者（451例），ENP与常规组间GWG速率差异-0.000（95%CI：-0.001，0.001）kg/周，观测GWG差异-0.000（95%CI：-0.002，0.002）kg，GWG充足比差异7.8%（95%CI：-2.9，18.6），均无统计学意义。
讨论部分总结：研究人员指出该实用性实效性试验显示ENP（含针对营养不良者BEP）未改善GWG结局，可能因BEP依从中等（平均71.4天，占 eligible days 52%），卫生中心发药与COVID-19、局部动荡限制就医回访；ENP组入组时营养更差（BMI<18.5比例19.7% vs 13.4%，MUAC≤23 cm 37.2% vs 34.5%）虽调整但未完全消除基线不均衡；整群数少（12个）限制统计效能；当地宗教斋戒（ orthodox基督教每年>200天限制动物制品与奶类、延迟进餐至15点）尽管孕妇可豁免但许多仍斋戒，可能限制总能量摄入；BEP理论上补充正餐但可能存在食物置换（displacement）减少其他餐摄入；环境因素如寄生虫感染（粪虫感染率约31%）、环境肠功能障碍（EED）可致食欲减退、营养吸收受损、代谢需求增加； household餐频减少、动物性食物有限也约束膳食摄入；这些环境、生物、社会因素超越单纯补充递送而影响GWG。研究人员提到效力性试验（如布基纳法索MISAME）BEP依从达83.1%，且起始补充早于20孕周（本研究中位起始16.7周）更长时长更易显效；IOM GWG推荐基于高收入国数据，本研究自第1 trimester插补至分娩GWG约8.31 kg低于IOM推荐（正常体重11.5 kg、低体重12.5 kg），但与中低收入国BEP研究Meta分析均值9.1 kg范围相符，撒哈拉以南非洲报道均值6.64 kg；表明地区特异性GWG标准或许必要。剂量-反应观察提示BEP≥60天阈值可能获益但属观察性且残存混杂可能，需进一步研究确证。局限性：无法测全妊娠GWG（末次体重约36周、少数第1 trimester入组），用混合模型插补缺失第3 trimester体重以MAR假设；失访不均衡（ENP随访率更高因补充吸引），但失访者特征组间相似且调整协变量；测量误差、未测生物标志物（炎症、EED标记）、未直接量化食物置换等。结论翻译：在该实用性实效性研究中，ENP包（含BEP）未改善埃塞俄比亚农村观测GWG或GWG速率；实效未显可能因BEP补充依从欠佳及入组营养风险基线不均衡（ENP组更差）；孕期更长BEP食用时长（如最少60天）与营养不良妇女较高每周GWG速率和观测GWG相关；未来研究应解决该环境及其他场景BEP依从的实施障碍。
