CUL7介导的KEAP1泛素化通过NRF2信号通路促进结肠癌的进展

《Cell Death & Disease》：CUL7-mediated KEAP1 ubiquitination promotes the progression of colon cancer via NRF2 signaling

摘要

Cullin7（CUL7）通过其在蛋白质泛素化过程中的调控作用，介导多种癌症类型的进展。然而，CUL7在结肠癌中的生物学功能及其分子机制仍不明确。本研究显示，CUL7的高表达与患者的不良预后相关。敲除CUL7基因可抑制结肠癌细胞的增殖和迁移，而CUL7的过表达则表现出致癌特性。此外，CUL7基因缺失的小鼠肿瘤生长速度较慢。从机制上看，CUL7与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）相互作用，并催化K29和K48位点的多泛素化，从而促进其通过蛋白酶体降解，这对NRF2信号通路至关重要。这一过程会降低活性氧（ROS）的水平，同时促进癌症生长。重要的是，CUL7的C端对于维持KEAP1的稳定性以及调控抗氧化防御和细胞生长具有关键作用。临床分析发现，人类结肠癌中CUL7与KEAP1的表达呈负相关，而CUL7与NRF2的水平呈正相关。我们的研究结果表明，CUL7通过促进KEAP1的泛素化来调节NRF2信号通路，这一机制对结肠癌的进展起着重要作用。综上所述，这些研究结果将CUL7确定为结肠癌的潜在治疗靶点。