假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）通过恢复乙酸代谢、抑制海马区的神经炎症以及神经元凋亡（PANoptosis），从而缓解慢性间歇性缺氧引起的认知障碍
《Microbiological Research》：Bifidobacterium pseudolongum alleviates chronic intermittent hypoxia-induced cognitive impairment by restoring acetate metabolism and suppressing hippocampal neuroinflammation and neuronal PANoptosis
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孙天宁|孙饶|严静|罗莉|阙梦欣|王轩|张子龙|李珊|周志强|赵一琳|李世勇|罗爱琳华中科技大学同济医学院同济医院武汉老年麻醉临床研究中心，老年麻醉与围手术期脑健康湖北省重点实验室，麻醉与疼痛医学系，中国武汉，430000摘要阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以慢性间歇性缺氧（CIH）
孙天宁|孙饶|严静|罗莉|阙梦欣|王轩|张子龙|李珊|周志强|赵一琳|李世勇|罗爱琳
华中科技大学同济医学院同济医院武汉老年麻醉临床研究中心，老年麻醉与围手术期脑健康湖北省重点实验室，麻醉与疼痛医学系，中国武汉，430000
摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以慢性间歇性缺氧（CIH）为特征，是一种常见的睡眠障碍，常伴有认知功能障碍。新兴证据表明，肠道微生物群及其代谢产物可以调节神经炎症和神经元存活，在神经系统疾病中起着关键作用。然而，它们对CIH相关认知功能障碍的贡献仍不完全清楚。本研究显示，CIH会导致肠道菌群失调，表现为Bifidobacterium pseudolongum（B.p）数量减少。粪便微生物群移植（FMT）和16S rRNA测序结果显示，B.p与CIH引起的认知功能障碍具有保护作用。B.p补充可以减轻小胶质细胞的活化，降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达，并减轻海马神经细胞的PANoptosis，从而改善认知功能障碍。针对代谢组学的SCFAs研究表明，B.p补充可以恢复血清中的乙酸水平。同样，口服乙酸补充也可以补充乙酸水平，并再现B.p的神经保护和抗神经炎症作用。体外实验表明，乙酸可以减少线粒体DNA的释放，抑制cGAS-STING（环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物）的活化，并减轻HT22细胞中的PANoptosis。综上所述，我们的发现表明B.p补充与乙酸代谢的恢复以及海马神经炎症和神经元PANoptosis的减轻有关，从而改善CIH引起的认知功能障碍。针对B.p和乙酸可能为OSA的神经保护提供一种有前景的治疗策略。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以慢性间歇性缺氧（CIH）和睡眠片段化为特征，是一种慢性且第二常见的睡眠障碍，影响着30-69岁的10亿成年人（Senaratna等人，2017年；Benjafield等人，2019年；Force等人，2022年）。据中国睡眠研究学会估计，2025年中国约有2.1亿OSA患者（中国医师协会呼吸医学分会睡眠呼吸障碍工作组，2025年）。最新数据显示，到2050年，OSA将影响近7670万美国成年人，而2020年这一数字约为3000万（Boers等人，2025年）。OSA与严重的健康后果相关，包括心血管、神经、代谢和内分泌疾病（Shawon等人，2017年；Ni等人，2024年；Benjafield等人，2025年）。其中，其对大脑健康的负面影响在实验和临床环境中引起了越来越多的关注（Lal等人，2012年；Vaessen等人，2015年；Lutsey等人，2016年；Marchi等人，2023年）。由于大量OSA患者未被识别和治疗（Kazim等人，2022年；Settimi等人，2025年；Wang等人，2025年；Xu等人，2025a），OSA显著增加了认知功能障碍的风险。海马的功能性和结构损伤是OSA相关认知衰退最常见的神经病理学基础，尽管已发现多个大脑区域受到影响（Lal等人，2012年；Gagnon等人，2019年；Lal等人，2022年；Chen等人，2024b年；Roy等人，2025年；Settimi等人，2025年）。在临床背景下，CIH被认为是预测OSA患者认知衰退和痴呆风险的最佳指标，尤其是在老年人群中（Yaffe等人，2011年；Blackwell等人，2015年；Leng等人，2017年）。在实验环境中，粘稠的缺氧-再氧合循环对神经元产生了广泛的不良影响，这与OSA引起的认知衰退有关（Douglas等人，2010年；Borges等人，2020年；Zhang等人，2021a年；Kazim等人，2022年）。然而，目前仍缺乏明确OSA相关海马损伤的神经病理学病因的知识。
神经炎症确实是神经元损伤和认知功能障碍的关键因素（Gao等人，2023年）。小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）的过度活化会导致促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的产生，这些因子会损害神经元功能甚至引发神经元死亡（Adamu等人，2024年；Tastan和Heneka，2024年）。此外，虽然经典的细胞死亡途径（如凋亡（Shi等人，2018年；Si等人，2023年）、焦亡（Chen等人，2024a年）、坏死性和铁死亡（Liu等人，2023年）已被证实与OSA相关的神经元损伤有关，但没有一种途径能完全解释观察到的病理现象。最近，PANoptosis的概念引起了越来越多的关注。PANoptosis是一种新定义的、整合的调节性细胞死亡形式，结合了凋亡、焦亡和坏死性的特征，由PANoptosome介导（Lee等人，2021年）。神经PANoptosis已成为神经精神疾病的重要因素（Meng等人，2024年；Yang等人，2024年；Ma等人，2025年），线粒体功能障碍可能触发线粒体DNA（mtDNA）的细胞质释放，进而激活先天免疫传感器环GMP-AMP合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激物（STING），最终引发PANoptosis（Pandeya和Kanneganti，2024年；Wang等人，2024b年）。尽管这一机制在某些神经炎症背景下已开始被阐明，但其在OSA相关海马损伤中的相关性仍大部分未被探索。
微生物群-肠道-大脑轴在神经系统疾病中起着关键作用（Robinson等人，2024年；Shumilov等人，2024年；Ji等人，2025年）。事实上，益生菌已被证明是一种有前景的策略，通过调节肠道-大脑轴来预防或管理神经系统并发症和认知缺陷。多项研究表明，补充益生菌（如Bifidobacterium pseudolongum）可以显著改善神经元损伤和认知功能（Li等人，2025年；Zhao等人，2025b年）。OSA患者的肠道微生物群发生了变化，表现为Firmicutes/Bacteroidetes比例增加（Zhang等人，2021b），以及产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌数量减少（Wang等人，2024a）。在这种情况下，SCFAs是连接微生物群和大脑的关键代谢物。重要的是，最近的研究表明，SCFA补充可以减轻神经炎症，恢复海马神经发生，并改善认知结果（Zhao等人，2025a）。研究表明，如乙酸这样的SCFAs可以稳定线粒体功能（Luo等人，2022年；Kassan等人，2023年），减轻神经炎症，并调节小胶质细胞活性，从而改善大脑代谢和认知结果（He等人，2024a）。然而，肠道微生物群在CIH相关的神经PANoptosis和认知功能障碍中的作用仍不清楚。
在本研究中，我们建立了CIH小鼠模型并评估了认知功能的变化。为了探讨肠道微生物组的变化是否会导致CIH引起的认知功能障碍，我们进行了粪便微生物群移植（FMT）和16S rRNA测序。我们的结果显示，CIH导致粪便样本中Bifidobacterium pseudolongum（B.p）的数量显著减少。口服B.p与乙酸水平的恢复、神经炎症的抑制、神经元PANoptosis的减轻以及CIH小鼠认知缺陷的改善有关。此外，单独补充乙酸，在体内和体外都表现出神经保护作用。总的来说，我们的发现提供了新的证据，表明B.p补充和乙酸恢复可能是缓解CIH相关认知功能障碍的有前景的治疗策略。
章节片段
动物
雄性C57BL/6小鼠（6-8个月大）从湖北BIONT生物技术有限公司购买，并在12小时光照/12小时黑暗的周期下饲养，提供标准饲料和水。所有实验均获得了华中科技大学同济医院动物护理和使用委员会的批准（TJH-202206014）。
慢性间歇性缺氧（CIH）模型的建立
使用计算机控制的间歇性缺氧装置建立了慢性间歇性缺氧（CIH）小鼠模型
CIH诱导的小鼠认知功能障碍和神经元损伤
经过30天的慢性间歇性缺氧（CIH）处理后，我们研究了CIH小鼠的行为结果和神经元完整性（图1A）。CIH处理后，在开放场地测试（OFT）中，CIH组和对照组之间的运动活动没有差异（图1B和C）。然而，与对照组相比，CIH小鼠在学习和记忆方面表现出显著障碍，表现为新物体识别测试（NORT）中的识别指数降低（图1
讨论
微生物群在慢性间歇性缺氧（CIH）引起的认知功能障碍中的作用仍不清楚。在本研究中，我们探讨了微生物群-肠道-大脑轴，重点关注CIH引起的认知功能障碍。我们发现，CIH引起的肠道微生物群组成变化，特别是Bifidobacterium pseudolongum（B.p）的数量减少，与认知功能障碍和神经元损伤有关。B.p的补充改善了认知缺陷
结论
我们的研究发现，CIH引起的认知功能障碍与Bifidobacterium pseudolongum数量的变化、乙酸代谢受损、海马神经炎症和神经元PANoptosis有关。B.p的补充恢复了乙酸代谢，减轻了海马神经炎症和神经元PANoptosis，从而改善了CIH小鼠的认知功能。此外，乙酸还减轻了神经元PANoptosis，并与mtDNA-cGAS-STING的抑制有关
伦理声明
所有实验均获得了华中科技大学同济医院动物护理和使用委员会的批准（TJH-202206014）。
资助
本工作得到了国家自然科学基金的支持[82371208、82301378、82401424、82501468和82171266]。
CRediT作者贡献声明
赵一琳：撰写——原始草稿。周志强：撰写——原始草稿。李珊：撰写——审阅与编辑、可视化、方法学。孙饶：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、可视化、方法学。罗爱琳：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、资金获取、正式分析。孙天宁：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、项目管理、方法学、研究
