《Epilepsia》：Long-term prognosis of pharmacotherapy in newly diagnosed focal epilepsy patients and the predictive value of baseline seizure timing: A prospective cohort study
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目的：癫痫是一种高度异质性的神经系统疾病，预后变异显著。准确的长期结局预测仍是临床挑战。研究人员探讨了药物治疗预后及关键预测因素，特别是基线发作时间，以指导个体化治疗。方法：这项前瞻性队列研究于2015年9月至2025年9月连续纳入来自本院神经内科癫痫专病门诊
目的：癫痫是一种高度异质性的神经系统疾病，预后变异显著。准确的长期结局预测仍是临床挑战。研究人员探讨了药物治疗预后及关键预测因素，特别是基线发作时间，以指导个体化治疗。方法：这项前瞻性队列研究于2015年9月至2025年9月连续纳入来自本院神经内科癫痫专病门诊的新诊断局灶性癫痫患者。研究人员应用Cox比例风险回归模型分析基线因素与预后之间的关联，以识别独立预测因素。结果：共分析了563例随访时间≥36个月的患者（中位随访48.0个月，四分位距[IQR]=36.0–78.0）。其中，64.8%（365/563）至少达到一次无发作（中位时间27.0个月，95%置信区间[CI]=22.5–31.5），35.9%（131/365）在无发作后复发；25.4%（143/563）发生药物抵抗，其中6.3%（9/143）后来转变为药物应答状态。随访结束时，50.8%（286/563）被归类为药物应答，23.8%（134/563）为药物难治性癫痫（DRE），25.4%（143/563）为预后未定。在药物应答性癫痫患者中，63.6%（182/286）通过单药治疗达到无发作。多变量分析发现，基线觉醒相关发作（风险比[HR]=1.743，95% CI=1.101–2.760，p=0.018）、丛集性发作（HR=2.630，95% CI=1.845–3.749，p<0.001）、癫痫持续状态（HR=2.126，95% CI=1.394–3.242，p<0.001）和睡眠问题（HR=1.740，95% CI=1.178–2.572，p=0.005）是DRE的独立风险因素。意义：这项前瞻性大样本研究揭示了新诊断局灶性癫痫患者预后评估的内在复杂性和动态性。研究人员确定了该病的独立预后预测因素，首次证实基线觉醒相关发作是预后不良的预测因素，可指导早期风险分层和个体化治疗。
**论文解读文章**
**研究背景与目的**
癫痫是一种影响全球超过5000万人的高度异质性神经系统疾病，其中局灶性发作是最常见的类型，占所有癫痫患者的61%。抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）是主要治疗手段，约三分之二的患者在启动ASM后能达到长期缓解，而三分之一进展为药物难治性癫痫（drug-resistant epilepsy, DRE）。癫痫病程具有动态可变性，发作控制状态受时间、治疗干预及基线特征影响，部分患者甚至可能在药物应答与药物抵抗之间交替。因此，延长随访周期对于区分持续缓解与不稳定的波动性病程至关重要。既往研究已识别出多个独立预后预测因素，如脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）异常、脑电图（electroencephalographic, EEG）痫样放电等。近年来，睡眠相关因素对癫痫预后的影响逐渐受到关注，但现有研究多局限于早期结局或首次发作，尚无研究系统探讨基线发作时间与药物应答性的关联。鉴于睡眠与癫痫之间的复杂相互作用，本研究旨在明确新诊断局灶性癫痫患者接受标准化ASM治疗的长期预后，并阐明基线发作时间是否作为该人群的独立预后因素。该研究发表于《Epilepsia》。
**研究方法概述**
这是一项单中心前瞻性纵向队列研究，样本来源于吉林大学第一医院神经内科癫痫专病门诊。于2015年9月至2025年9月连续招募新诊断局灶性癫痫患者，最终分析纳入563例随访≥36个月的患者（中位随访48.0个月）。主要关键技术方法包括：1）通过标准化表格在ASM启动前系统收集基线临床数据（包括人口学、发作特征、合并症及辅助检查结果）；2）每3–6个月进行随访，记录发作频率、ASM类型及不良反应；3）采用Kaplan-Meier法生成生存曲线评估DRE发生率、首次无发作概率及复发概率，并应用log-rank检验进行组间比较；4）采用Cox比例风险回归模型进行单变量和多变量分析，识别DRE的独立风险因素，并纳入治疗延迟和热性惊厥作为协变量以校正潜在偏倚；5）通过敏感性分析将预后未定组纳入比较以检验结果的稳健性。
**研究结果**
**3.2 治疗应答的动态演变**
**3.2.1 无发作**：在563例患者中，64.8%（365/563）至少达到一次无发作，中位首次无发作时间为27.0个月（95% CI=22.5–31.5）。其中53.2%（194/365）为立即应答者（在最早评估节点即达无发作），33.4%（122/365）从治疗开始即保持持续无发作。
**3.2.2 纵向演变与发作复发**：在365例达到无发作的患者中，64.1%（234/365）未经历复发；35.9%（131/365）在首次无发作后至少复发一次。复发患者结局异质：36.6%（48/131）后续治疗中重新获得无发作并重新归类为药物应答性癫痫；31.3%（41/131）发展为DRE；32.1%（42/131）预后未定。
**3.2.3 药物抵抗与最终临床状态**：研究期间，25.4%（143/563）在病程中发生药物抵抗，其中6.3%（9/143）在后续治疗中达到无发作。随访结束时，50.8%（286/563）为药物应答性癫痫，23.8%（134/563）为DRE，25.4%（143/563）为预后未定。在药物应答患者中，63.6%（182/286）通过单药治疗达到无发作，25.2%（72/286）通过两种ASM，11.2%（32/286）通过三种或以上ASM。
**3.3 影响因素**：在420例预后确定的患者中，多变量分析调整了治疗延迟和热性惊厥后，发现基线觉醒相关发作（wake-related seizures, WRS）相比睡眠专属性发作（sleep-exclusive seizures, SES）使DRE风险增加1.743倍（95% CI=1.101–2.760, p=0.018）；丛集性发作史使风险增加2.630倍（95% CI=1.845–3.749, p<0.001）；癫痫持续状态史使风险增加2.126倍（95% CI=1.394–3.242, p<0.001）；睡眠问题使风险增加1.740倍（95% CI=1.178–2.572, p=0.005）。敏感性分析（将预后未定组归为非DRE）证实核心预测因素的风险效应高度一致，且异常脑MRI在敏感性模型中达到统计学意义（HR=1.484, p=0.029），而在主分析中为边缘显著（p=0.054）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究随访结束时约50.8%患者药物应答、23.8%为DRE、25.4%预后未定，与既往研究高度一致。药物应答患者中单药治疗成功率（63.6%）略低于Chen等研究（71.8%），可能因纳入人群差异（后者包含21.5%全身性癫痫患者，其单药应答率更高）。病程动态性方面，64.8%患者至少一次无发作，中位首次缓解时间27.0个月，但35.9%复发，复发后部分患者可再获缓解或进展为DRE，证实疾病过程的动态波动特性。DRE患者中6.3%最终转为药物应答，提示DRE并非不可逆终点。多变量分析首次明确基线发作时间（觉醒相关发作）是DRE独立预测因素，与前人关于睡眠癫痫预后更好的结论一致。丛集性发作、癫痫持续状态与异常脑MRI的预测价值已在多项研究中验证。睡眠问题与癫痫的双向关系进一步解释了其预测意义。研究局限性包括部分基线信息依赖回顾性回忆、潜在漏报睡眠期发作等。结论部分翻译如下：本研究阐明了新诊断局灶性癫痫预后评估的内在复杂性和动态性。通过系统纵向观察，研究人员证明长期癫痫结局并非固定，而是在药物应答与药物抵抗之间动态演变。基线临床特征，特别是本研究确定的独立预后因素——发作时间（觉醒相关发作），为早期风险分层提供了初步经验基础。在治疗启动时，早期识别具有高风险预后特征的患者可采取更积极的管理策略，包括更早转诊进行术前评估。然而，相当比例的预后未定患者凸显了仅依赖静态基线指标进行预测的固有局限性。此外，研究结果强调临床医生需采用纵向视角进行随访，充分认识治疗应答的可变性。对于初始治疗应答不佳的患者，不应过早判定治疗失败，而应继续优化治疗策略，因为药物抵抗在部分患者中可能是可逆的。然而，一旦确立DRE的明确诊断，应优先考虑术前评估，而非无限期尝试额外ASM序列，以优化患者的长期预后。
