摘要
抑郁症是全球主要的健康问题之一，目前的治疗方法效果有限。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的受调控的细胞死亡形式，被认为与抑郁症的发病机制有关，但其遗传机制和特定细胞类型的调控机制仍不清楚。我们采用了一种多组学方法，结合了双样本孟德尔随机化（MR）分析（利用血液中的顺式eQTLs数据，即eQTLGen/GTEx和FinnGen数据库中的抑郁症数据）、外周免疫细胞中的单细胞eQTL（sceQTL）映射、生物信息学分析以及计算机模拟的分子对接实验。通过MR分析，我们发现了42个与抑郁症相关的铁死亡相关基因。在不同队列中的重复验证表明，核糖体蛋白RPL8是一个关键的保护因素（β值介于-0.02至-0.06之间，P_FDR<0.05）。RPL8在血液和免疫细胞中的表达水平较高。sceQTL分析显示，RPL8的保护作用是通过11种免疫细胞亚型实现的（例如CD4+/CD8+ T细胞、B细胞、NK细胞；β值范围为-0.016至-0.040，P_FDR<0.05）。分子对接实验预测RPL8与铁死亡执行配体Ncoa4-9A之间具有高亲和力的结合（ΔG=-9.3 kcal/mol）。Phenotype-WAS分析显示RPL8调节具有良好的安全性。本研究提供了遗传学证据，表明铁死亡可能与抑郁症之间存在潜在的因果关系，并确定RPL8是一个可能的免疫细胞介导的保护因素。基于这些发现，我们提出了“免疫-核糖体-铁死亡”轴作为未来治疗研究的一个有前景的方向。
图形摘要
本研究利用孟德尔随机化和单细胞eQTL映射技术，揭示RPL8可能是对抗抑郁症的遗传保护因素。分析表明这种关联可能适用于13种外周免疫细胞亚型。计算机模拟的分子对接实验预测RPL8可能与铁死亡相关配体Ncoa4-9A之间存在相互作用。这些发现提出了一个“免疫-核糖体-铁死亡”轴的概念，为未来的治疗研究提供了初步的见解，并初步评估了RPL8调节的安全性。
