组织蛋白酶S缺乏可防止小鼠5/6肾切除损伤模型中由慢性应激引起的肾脏重塑和功能障碍

《The FASEB Journal》：Cathepsin S Deficiency Prevents Chronic Stress-Related Renal Remodeling and Dysfunction in a Mouse 5/6 Nephrectomy Injury Model

【字体：大中小】 时间：2026年06月09日 来源：The FASEB Journal? 4.2

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　　摘要慢性心理压力会加重慢性肾病（CKD）。鉴于溶酶体组织蛋白酶在人类病理生物学中的作用，我们研究了组织蛋白酶S（CatS）在经历5/6肾切除手术的小鼠中，因慢性压力导致的肾脏损伤和功能障碍中的作用。我们使用了一种结合了

摘要

慢性心理压力会加重慢性肾病（CKD）。鉴于溶酶体组织蛋白酶在人类病理生物学中的作用，我们研究了组织蛋白酶S（CatS）在经历5/6肾切除手术的小鼠中，因慢性压力导致的肾脏损伤和功能障碍中的作用。我们使用了一种结合了5/6肾切除（5/6Nx）手术和慢性束缚压力（CRS）的小鼠模型，分别对野生型（CatS^+/+）和CatS敲除（CatS^?/?）小鼠进行了实验。CRS加剧了5/6Nx手术引起的肾脏损伤、血压升高、肾小球硬化、纤维化、足细胞损伤以及炎症性巨噬细胞的浸润，同时增加了肾脏中CatS的表达。与CatS^+/+小鼠相比，CatS^?/?小鼠表现出较轻的CRS诱导的肾脏损伤，表现为肾功能（尿白蛋白）和血压的改善，微结构改变减少，以及肾脏炎症（白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、半乳糖凝集素-3、血管紧张素II型1受体、单核细胞趋化蛋白-1和Toll样受体-2）水平降低，氧化应激（gp91^phox、p22^phox）相关蛋白和凋亡（切割的caspase-3、细胞色素c和Bcl-2）相关蛋白，以及细胞外重塑（CatS、基质金属蛋白酶-9和I型及III型胶原蛋白）相关分子蛋白和/或基因的表达也有所降低。通过药物抑制CatS得到了相同的结论。在肾系膜细胞中，CatS的过表达和沉默分别导致caspase-3和细胞色素c水平升高或降低，这为CatS-caspase-3/细胞色素c介导的细胞凋亡机制提供了证据，这种凋亡反应发生在5%应激血清和氧化应激条件下。抑制CatS似乎可以减轻经历5/6肾切除手术的小鼠的CRS相关肾脏损伤和高血压的发展，可能是通过降低肾脏的氧化应激、炎症、蛋白水解和凋亡来实现的。因此，CatS可能成为治疗CKD动物中CRS相关肾脏重塑和高血压的潜在靶点。