氟拉西嗪（Flunarizine）能够改变细胞培养物以及脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）小鼠模型中的微小RNA（microRNA）表达

《Scientific Reports》：Flunarizine changes microRNA expression in cell cultures and in a mouse model of spinal muscular atrophy

摘要

脊髓性肌萎缩症（SMA）是由Survival Motor Neuron 1（SMN1）基因突变引起的，这导致SMN蛋白水平降低以及RNA代谢的广泛紊乱。尽管有能够改善患者预后的疾病修饰疗法，但其长期影响仍不清楚。研究表明，在SMA患者中存在小非编码RNA（包括microRNA）的异常表达，但它们对疾病的具体作用机制尚未明确。我们之前发现氟尼嗪可以改善SMA小鼠模型的表型，但其作用机制尚未完全阐明。在本研究中，我们发现氟尼嗪能够调节多种microRNA的表达。通过对接受氟尼嗪治疗的小鼠SMA患者成纤维细胞系进行小RNA测序，我们鉴定出几种在SMA小鼠模型早期疾病阶段也发生异常表达的microRNA，并且这些microRNA的表达可以通过氟尼嗪得到纠正。转染miR-128-3p抑制剂会干扰氟尼嗪对小鼠神经干细胞NSC34细胞突起的促进作用。在氟尼嗪调节的mRNA中，homeodomain interacting protein kinase 2（Hipk2）的转录本被证实是miR-128-3p的新靶标。我们的研究结果表明，SMA模型脊髓中microRNA的早期积累可能参与分子功能障碍，并可能是疾病发生的初始事件。