N-丙烯酰肼的电化学级联环化反应生成磺酰化和二氟甲基化的吡唑啉-5-酮

《Tetrahedron》：Electrochemical cascade cyclization of N-acrylohydrazides to sulfonylated and difluoromethylated pyrazolin-5-ones

王振普|徐正阳|刘新宇|王金伟|金伟|马梦涛|薛飞|姚伟伟

南京中医药大学药学院，南京，210023，中国

摘要

本文描述了一种在温和条件下合成结构多样的吡唑啉-5-酮的可持续且高效的电化学方法。该方案利用磺酰肼或氟烷基磺酸盐分别实现易获得的N-丙烯酰肼的直接磺酰化或氟甲基化/环化。这些转化过程无需金属和外部氧化剂，并具有广泛的底物兼容性。重要的是，该方法适用于药物分子的后期功能化，凸显了其实际合成潜力。

引言

吡唑啉酮作为五元氮杂环化合物，在药物发现和开发领域受到了广泛关注，因为它们具有抗炎、抗菌、抗寄生虫、抗肿瘤等多种药理活性。它们也是重要的发光材料（图1）[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]]。在这方面，人们投入了大量精力进行吡唑啉酮的合成[[12], [13], [14], [15], [16], [17]]。然而，这些研究主要集中在吡唑啉酮母核的结构修饰上，缺乏直接构建吡唑啉-5-酮母核的方法。传统的2-吡唑啉-5-酮合成方法主要依赖于β-酮酯与取代肼的Knorr缩合。这些方法通常需要昂贵或有毒的添加剂以及苛刻的条件，如高温、剧烈机械搅拌或微波辐射（方案1a）[[18], [19], [20]]。另外，詹等人报道了一种金催化的N-丙酰肼级联反应，用于制备4-芳基吡唑酮[21]。宋等人还开发了在氧气气氛下不饱和肼氧化环化为吡唑啉酮的方法[22]。尽管这些方法有效，但它们常常存在金属催化剂、高反应温度和外部氧化剂等局限性。因此，开发温和、高效和可持续的合成路线仍然非常必要。

近年来，可见光诱导的自由基级联环化引起了极大的兴趣，并被证明是构建多种N-杂环化合物的有效工具，特别是从N-烯基肼及相关前体出发[[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35]]。例如，余的团队[36]和穆拉尔卡团队[37]分别报道了涉及磺酰基自由基向烯烃添加后进行分子内环化的光催化自由基级联环化策略。

部分摘录

结果与讨论

最初，选择了对甲苯磺酰肼（2a）和(E)-N'-苯亚基-N-苯甲酰肼（1a）作为模型底物来优化反应条件。经过系统评估，在8 mA恒定电流下电解4小时后，使用nBu₄NBF₄作为电解质、石墨毡作为阳极、铂作为阴极、Na₂CO₃作为添加剂以及MeCN/H₂O混合溶剂，获得了所需产物（3aa），产率为75%（表1，条目1）。在没有Na₂

结论

总之，我们开发了一种通过自由基磺酰化或氟甲基化/环化级联反应合成2-吡唑啉-5-酮的电化学方法。这种无需金属和氧化剂的方案仅使用电子作为氧化还原剂，并在温和条件下进行。该方法具有广泛的底物范围、优异的功能基团耐受性和可扩展性，可达到克级合成。其合成实用性还体现在成功应用于

一般信息

¹H和¹³C{¹H} NMR光谱是在Bruker Avance III 500 MHz光谱仪上在25°C下记录的，化学位移以CDCl₃的残余溶剂峰为参考。以下缩写用于表示多重性：s（单峰），d（双峰），t（三峰），q（四峰），m（多重峰），dd（双峰的双峰），td（双峰的三峰）；耦合常数（J）以赫兹（Hz）为单位。HRMS光谱是在Xevo G2-XS QTof（Waters Corporation）上使用电喷雾离子化法记录的。

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