综述：肿瘤微环境特异性纳米医学：从生物学驱动向多组学指导的精准工程发展

《Journal of Hematology & Oncology》：Tumor microenvironment–specific nanomedicine: from biology-driven to multi-omics–guided precision engineering

　　

摘要

肿瘤微环境（TME）是一个在结构和功能上都具有异质性的生态系统。其中，细胞外基质（ECM）的重塑、血管-淋巴系统的功能障碍、缺氧、酸中毒以及空间上组织的免疫抑制网络共同限制了纳米颗粒的可达性、在肿瘤内的分布以及治疗效果。基于被动积累、配体介导的靶向和刺激响应释放的传统纳米医学策略已经取得了重要进展，但这些策略仍然受到经验性设计原则的制约，这些原则往往忽略了患者个体间以及肿瘤内部的异质性。最近在单细胞分析、空间转录组学（ST）和互补的多组学技术方面的进展揭示了TME由区域不同的基质结构、内皮细胞状态、代谢微环境、蛋白水解谱以及免疫-基质相互作用网络组成。这些数据集为我们提供了超越肿瘤平均特征的途径，通过识别特定细胞类型的受体、基质和血管屏障、空间限制的释放信号以及免疫系统无法进入的微环境，从而更好地理解纳米颗粒的运输、激活和治疗反应。在这篇综述中，我们首先总结了与纳米医学递送相关的关键TME障碍，包括ECM结构、血管病理生理学、缺氧、酸中毒以及肿瘤免疫微环境（TIME）的动态变化。接着，我们提出了一个闭环的“组学到设计”框架，将该框架将空间分辨的生物学特征转化为可操作的纳米颗粒工程参数，包括配体选择、能够穿透基质并调节屏障的纳米颗粒结构、基于亚型信息的血管递送方式以及由组学数据定义的响应性释放策略。最后，我们讨论了实施这一范式的转化应用要求，包括患者分层、伴随诊断技术的开发、化学合成、制造和质量控制（CMC）方面的考虑、监管途径，以及从完全个性化配方向分层匹配的预验证纳米药物库的实际转变。通过结合TME生物学、空间多组学、功能工程和转化医学规划，这篇综述概述了一种旨在克服肿瘤异质性并提高治疗效果的下一代精准纳米医学的综合策略。