Nature Biotech：空间分析揭示了药物为何难抵达实体瘤

　　

抗体药物彻底改变了癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗，其特点是靶向特异性高、毒性低且疗效持久。然而，这类药物的临床成功率仍然有限，实体瘤的缓解率在20%左右。

即使是精心设计且靶点明确的治疗性抗体，也往往难以穿透人类肿瘤致密且异质的结构，抵达目标部位。了解这些药物为何在患者体内失效，长期以来一直是癌症药理学中的难题。

斯坦福大学医学院与范德比尔特大学医学中心的一项新研究填补了这一空白。研究人员开发出一种单细胞空间药理学（SSP）平台，能够直接观察人类实体瘤中药物与肿瘤的相互作用。

这项研究成果于6月3日发表在《Nature Biotechnology》杂志上，有助于人们探究人类肿瘤中药物-靶点-肿瘤微环境的相互作用。

共同通讯作者、范德比尔特大学医学中心的Eben Rosenthal教授表示：“当务之急是弄清为什么如此多的癌症患者对药物治疗无效，而SSP技术能提供帮助。”

“现有的药理学工具和成像方法无法解答我们亟需了解的问题：哪些药物因递送不佳而失败，哪些则是进入肿瘤后活性不足所致。”

SSP方法整合了荧光标记治疗性抗体的原位成像与多重空间蛋白质组分析，以确定抗体分布、靶点结合以及肿瘤微环境的结构。

研究人员将SSP技术应用于头颈部鳞状细胞癌和胰腺癌患者的肿瘤组织，这些患者在I期临床试验中接受了帕尼单抗（panitumumab-IRDye800）的治疗，这种抗体目前正被用于荧光引导手术的研究。

他们发现，在头颈部、胰腺及其他实体瘤类型中，药物递送和靶点结合均存在显著的空间异质性。数据指向了一个共同的罪魁祸首：基质结构。

这种空间异质性由保守的基质屏障所塑造，包括富含骨膜蛋白的细胞外基质以及成纤维细胞激活蛋白（FAP）呈阳性的癌症相关成纤维细胞邻域，这些因素与抗体递送减少相关。

“这种方法让我们能够考察药物在肿瘤内的分布情况、其相互作用的细胞类型、与分子靶点的结合强度，以及肿瘤微环境的结构如何影响药物的递送和活性，” Rosenthal指出。

“通过直接测定靶向抗体治疗部位的药物递送情况，SSP能够将生物学上无应答的肿瘤区域与仅仅是药物暴露不足的区域区分开。我们希望在更大样本量的患者中开展进一步研究，以便进一步验证SSP在确定药物疗效障碍方面的应用。” 

通过揭示那些影响药物效果的物理和生物屏障，SSP平台有望帮助人们设计出能够充分考虑肿瘤微环境真实复杂性的工具。