《Pharmaceutics》：Influence of Fabrication Techniques on the Physicochemical, Textural, Release and Skin Delivery Performance of Polyvinyl Alcohol-Based Transdermal Films Containing Menthol: A Comparative Study
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背景：经皮薄膜是通过皮肤控制递送活性药物成分的有前景剂型。聚乙烯醇(PVA)基基质因生物相容性、成膜能力和多功能性尤其具有吸引力。然而，由于薄荷脑等挥发性化合物在加工和应用过程中潜在损失高，开发此类薄膜仍具挑战。本研究比较了通过3D打印、溶剂浇铸和电纺丝制备的
背景：经皮薄膜是通过皮肤控制递送活性药物成分的有前景剂型。聚乙烯醇(PVA)基基质因生物相容性、成膜能力和多功能性尤其具有吸引力。然而，由于薄荷脑等挥发性化合物在加工和应用过程中潜在损失高，开发此类薄膜仍具挑战。本研究比较了通过3D打印、溶剂浇铸和电纺丝制备的PVA基经皮薄膜，重点关注制备方法对薄膜性质、释放行为和皮肤递送性能的影响。方法：全面表征包括形态、结构、厚度、水分含量、机械性能、粘附性、薄荷脑含量、体外释放、离体渗透和稳定性。结果：制备方法显著影响薄膜微观结构、薄荷脑包封和稳定性。薄荷脑作为增塑剂，通过破坏PVA基质内分子间相互作用增加厚度和水分含量同时降低机械强度。3D打印薄膜表现出最高包封效率（14.40%，对应于干燥基质中4.00%薄荷脑含量）和6个月后优异的薄荷脑保留率（75.0%），优于溶剂浇铸和电纺丝薄膜，这归因于其致密层状结构限制了挥发损失。所有制剂均显示双相释放行为，强烈依赖于制备方法。电纺丝薄膜释放薄荷脑最快（1小时68.94%），其次是溶剂浇铸薄膜（1小时63.48%），而3D打印薄膜表现出更持续的释放曲线（2小时46.14%），反映了孔隙率和扩散路径的差异。这些结构差异也影响皮肤递送，3D打印系统表现出比其他制剂更高的表皮通量。结论：总体而言，制备方法决定薄膜微观结构从而控制薄荷脑包封、释放和透皮性能。基于挤出的3D打印为设计含挥发性化合物且具改进结构控制和递送效率的透皮系统提供了有前景的策略。
研究背景方面，经皮递送镇痛药目前被视为治疗多种病因疼痛综合征的有前景方法，该方法可实现局部或全身镇痛效应同时最小化全身暴露，绕过胃肠道和肝脏首过代谢，增强活性物质生物利用度并降低副作用风险。薄荷脑因其显著的清凉、抗瘙痒和镇痛效应被广泛用于外用药物制剂，其药理活性主要与激活皮肤外周感觉神经末梢上的冷敏感瞬时受体电位褪黑素8（TRPM8）通道有关，通过感官调节和分散产生镇痛和抗痒效应，不改变神经传导而具有良好的安全性和耐受性。现有文献多关注凝胶、乳膏和乳液等半固体剂型，关于含薄荷脑药用聚合物薄膜及其从此类薄膜递送系统皮肤渗透的数据基本缺失，存在显著研究空白。聚合物药物薄膜能利用经皮递送镇痛药，实现活性成分控释、精确剂量和对药物保护，PVA因安全、生物相容、可生物降解、优异成膜性及与多种药物相容性广泛用于透皮系统开发，其水溶液粘度低且可调，适用于溶剂浇铸、电纺丝和3D打印等多种方法。尽管3D打印和传统成膜方法在制药实践中广泛应用，但系统比较镇痛药尤其是薄荷脑透皮递送方法的研究有限，本研究旨在填补这一空白，使用可比聚合物基质组成和载药量直接评估制备技术对薄膜技术和生物药剂学性质的影响，开发并比较含镇痛活性药物成分薄荷脑的PVA基经皮聚合物薄膜功效，重点研究制造方法如何影响薄荷脑在表皮积累和透皮递送整体效率。
主要关键技术方法包括使用半固态挤出（SSE）3D打印、溶剂浇铸和电纺丝三种方法制备薄膜，使用扫描电子显微镜（SEM）分析表面形态，X射线衍射（XRD）分析结晶度和相态，衰减全反射傅里叶变换红外（ATR-FTIR）分析组分相互作用，电子数显卡尺测厚度，水分分析仪测含水量，质构分析仪测爆破强度、拉伸能力和粘附性，气相色谱火焰离子化检测器（GC/FID）测定薄荷脑含量和计算包封效率（%EE），桨法溶出仪进行体外释放研究，Bronaugh型垂直流通扩散池使用人腹部皮肤（高加索女性供体，30至55岁，n=10）进行离体皮肤渗透研究，6个月稳定性研究评估外观和薄荷脑保留率，统计使用GraphPad Prism进行双因素和单因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验。
研究结果部分，3. Results and Discussion中指出，选定5% w/w薄荷脑浓度，优化水乙醇溶剂比为1:1 w/w，PVA浓度10% w/w，甘油3% w/w为最优配方。宏观和SEM显示3D打印和溶剂浇铸薄膜含薄荷脑后透明度下降或出现表面凹陷微孔，电纺丝薄膜形态变化不大；XRD显示所有薄膜以无定形为主，薄荷脑以分子分散或非晶态存在，无结晶峰；ATR-FTIR显示薄荷脑通过氢键等非共价作用融入PVA基质，无新共价键。理化质地特性显示含薄荷脑后薄膜厚度增加、含水量上升、爆破强度下降、拉伸距离增加，3D打印薄膜最致密低含水，电纺丝最疏松高含水且湿态易溶胀解体。GC/FID显示3D打印薄膜包封效率最高（14.40%，基质含4.0%薄荷脑），溶剂浇铸最低（12.02%，3.34%），电纺丝居中（13.18%，3.66%）。体外释放均呈双相，电纺丝最快（1小时68.94%），溶剂浇铸次之（1小时63.48%），3D打印最慢且持续（2小时46.14%）。离体渗透显示3D打印薄膜表皮通量显著高于其他，分别为溶剂浇铸的4.4倍和电纺丝的53.1倍，真皮通量差异不显著。6个月稳定性显示3D打印薄膜薄荷脑保留率75.0%，溶剂浇铸35.6%，电纺丝27.9%。
讨论部分总结指出，制备方法和薄荷脑共同作为结构修饰因子决定聚合物基质内部组织，从而决定微观结构及理化质地性质和挥发性组分释放渗透稳定性行为。3D打印生成致密有序层状结构限制孔隙，溶剂浇铸产生连续光滑致密膜，电纺丝产高度多孔纤维网络。薄荷脑破坏PVA基质分子间相互作用增加链流动性，使电纺丝和溶剂浇铸薄膜更高含水更低机械强度更大变形性更差薄荷脑保留，3D打印薄膜更致密有序。薄荷脑损失由微观结构依赖路径控制，在加工溶解储存中发生，电纺丝和溶剂浇铸损失更大，3D打印各阶段保留和稳定性更高。释放曲线与离体皮肤渗透数据一致，微观结构释放动力学和透皮转运直接相关，电纺丝和溶剂浇铸快速释放耗竭因开放或不致密结构，3D打印层状基质实现持续可控递送维持长久可用性致更高真皮通量。综上制备法主导薄膜微观结构从而控制薄荷脑包封释放和透皮性能，挤出式3D打印为含挥发性活性化合物透皮递送系统提供有前景策略，其精确层积构建有效控制微观结构最小化过早挥发确保持续可预测释放转运行为。结论部分翻译为：首次对3D打印、溶剂浇铸和电纺丝制备的含薄荷脑PVA基透皮薄膜进行全面比较研究。制备方法和薄荷脑均作为结构修饰因子支配聚合物基质内部组织，从而决定所得微观结构并进而决定薄膜理化质地性质及挥发性组分释放渗透和稳定性行为。制备方法定义不同微观结构特征：3D打印生成致密有序层状结构限制孔隙，溶剂浇铸产生致密连续光滑形态薄膜，电纺丝产高度多孔纤维网络具广泛纤维间空隙。薄荷脑通过破坏分子间相互作用和增加聚合物链流动性进一步修饰PVA基质，导致薄膜组织和结构完整性变化。结果电纺丝和溶剂浇铸薄膜相比3D打印薄膜更致密有序结构表现出更高含水更低机械强度更大变形性及降低薄荷脑保留。薄荷脑损失由微观结构依赖路径支配，发生在加工溶解和储存中。电纺丝和溶剂浇铸薄膜表现更大薄荷脑损失，而3D打印薄膜在所有阶段显示更高保留和稳定性。薄荷脑释放曲线与离体皮肤渗透数据一致，确认微观结构释放动力学和透皮转运间直接关系。电纺丝和溶剂浇铸薄膜观察的快速释放和更快耗竭与更开放或不致密结构相关，而3D打印薄膜层状聚合物基质实现持续更可控递送，维持长久薄荷脑可用性用于皮肤扩散并导致更高真皮通量。总体而言结果凸显3D打印作为含挥发性活性化合物透皮递送系统特别有前景制备策略，其精确层积构建有效控制微观结构从而最小化过早挥发并确保持续可预测释放和转运行为。尽管有综合分析仍需承认若干局限：离体皮肤模型不能完全复制体内生理条件包括动态血流灌注代谢活性和屏障更新过程可能影响透皮转运和长期保留；此外薄荷脑真皮内分布未以深度依赖方式解析因此详细层特异性渗透剖面仍有待建立；此外需更长时期稳定性研究包括综合理化和性能评估以评价所开发薄膜储存行为。
